Recklinghausen hastalığı nörofibromatozisi - nedenleri, belirtileri ve tedavisi. Nörofibromatozis belirtileri, nedenleri ve tedavisi Nörofibromatozis tip 1 ve 2 nöroloji

İsrail Nöroşirürji ve Nöroloji Merkezi Neuromed konservatif ve cerrahi alanında uzmanlaşmıştır nörofibromatozis tedavisi Tedavinin etkinliğini ve güvenliğini artırmak için yenilikçi tekniklerin kullanılması.

Nörofibromatozis nedir

Nörofibromatozis, sinir sisteminde tümörlerin büyümesine neden olan, genetik olarak farklı üç bozukluktan oluşan bir gruptur. Bu tümörler, siniri ve miyelin kılıfını (sinirleri saran ve koruyan ince zar) oluşturan destekleyici hücrelerde ortaya çıkar. Bilim adamları nörofibromatozu tip 1 ve 2'ye sınıflandırıyor. Çoğu tümör iyi huyludur ancak bazıları kötü huylu olabilir.

Bu patolojinin gelişiminin nedenleri güvenilir bir şekilde bilinmemektedir, ancak oluşumunun rol oynayan genetik mutasyonlarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır. Esas rol sinir sistemindeki hücre büyümesinin baskılanmasında.

Nörofibromatozis tip 1

Nörofibromatozis tip 1, bu patolojinin en sık görülen tipidir ve ortalama 4000 kişide 1 kişide görülür. Çoğu insan hastalığı kalıtsal olarak alır, ancak yeni patoloji vakalarının yaklaşık %30'u, bilinmeyen nedenlerle ortaya çıkan genetik mutasyonun bir sonucu olarak ortaya çıkar. . Mutasyon sonucu bir hastalık ortaya çıktığında, mutasyona uğramış gen sonraki nesillere aktarılabilir.

Nörofibromatoz tip 1 belirtileri

Nörofibromatozis tanısı koymak için doktor aşağıdaki belirtilerden en az ikisinin varlığını arar:

• ciltte altı veya daha fazla açık kahverengi nokta, çocuklarda çapı 5 mm'den, ergenlerde ve yetişkinlerde çapı 15 mm'den fazla;
• iki veya daha fazla nörofibrom;
• koltuk altı veya kasık bölgesinde çiller;
• gözlerin irisinde iki veya daha fazla büyüme;
• optik sinir tümörü ();
• omurganın gelişimsel anomalileri (), sfenoid kranial kemik, tibia patolojisi;
• ebeveyn, kardeş veya çocukta nörobifromatozis tip 1 varsa.

Nörofibromatozisli birçok çocuğun baş çevresi normalden daha büyüktür. Beyinde hidrosefali (anormal sıvı birikmesi) hastalığın olası bir komplikasyonudur. Nörofibromatozis tip 1 hastalarında ataklar ve sık sık baş ağrılarının yanı sıra kardiyovasküler hastalıklar, doğuştan kalp kusurları, yüksek tansiyon (hipertansiyon) ve kan damarlarının daralması, tıkanması veya hasar görmesi (vaskülopati) görülür.

Bu hastalığa sahip çocuklarda zayıf konuşma ve görsel-uzaysal becerilerin yanı sıra bazı eğitimsel gecikmeler de görülür. Ayrıca çocuklarda nörofibromatozis belirtisi zeka geriliği, dikkat eksikliği bozukluğu ve/veya hiperaktivitedir.

Cilt lekeleri, nörofibromlar, koltuk altı ve kasıktaki çiller gibi nörofibromatozisin en yaygın belirtileri doğumdan hemen sonra veya bir süre sonra görselleşir. Bu belirtilerin pek çok özelliği yaşa bağlıdır, dolayısıyla kesin teşhis birkaç yıl sürebilir.

Nörofibromatozis tip 1 tedavisi

Kötü huylu olabilen nörofibromatozisin tedavisi için olduğu kadar önemli görme bozukluğuna neden olan tümörler için de cerrahi önerilmektedir. Birkaç seçenek var cerrahi tedavi ancak doktorlar arasında operasyonun gidişatına dair şu ya da bu şekilde ortak bir vizyon yok. Kanserli hale gelen nörofibromların tedavisi ameliyat, radyasyon ve kemoterapiyi içerebilir. Bu yöntemler aynı zamanda optik sinir gliomalarının boyutunu azaltmak ve hastalığı kontrol altına almak için de kullanılabilir. Skolyoz gibi bazı kemik anormallikleri ameliyatla düzeltilebilir.

Nörofibromatozis ile ilişkili diğer durumların tedavisi, semptomları yönetmeyi veya hafifletmeyi amaçlamaktadır. Baş ağrısı ve nöbetler ilaçlarla tedavi edilir. Bu patolojiye sahip çocuklar yüksek engellilik riski altındadır, bu nedenle okula başlamadan önce kapsamlı bir nörolojik muayenenin yanı sıra sözel ve uzamsal becerileri değerlendirecek testlere tabi tutulmaları gerekir.

Tahmin etmek

Nörofibromatozis ilerleyici bir hastalıktır, bu nedenle semptomlar zamanla kötüleşecektir. Sadece bazı kişilerde hastalığın belirtileri uzun süre değişmeden kalır. Tek bir hasta için hastalığın seyrini tahmin etmek zordur, ancak çoğu insan zaman içinde hafif veya orta şiddette semptomlar yaşar ve normal bir yaşam beklentisine sahiptir. Derinin altındaki veya üzerindeki nörofibrom zamanla büyüyebilir.

Nörofibromatozis tip 2

Nörofibromatozis tip 2, 25.000 kişiden 1'ini etkileyen nadir bir hastalıktır. Hastaların yaklaşık %50'si bu bozukluğu kalıtsal olarak alır; geri kalanı ise hastalığa, bilinmeyen bir nedenden dolayı meydana gelen spontan bir genetik mutasyondan kaynaklanır. Ayırt edici özellik patoloji, iki daldan (akustik - ses duyularını beyne iletir, vestibüler - dengenin korunmasına yardımcı olur) oluşan sekizinci kranyal sinir çiftinde yavaş büyüyen bir tümörün varlığıdır. Tümörler büyüdükçe yakındaki yapılara baskı yapar ve hasar verir, bu da ciddi sakatlığa neden olabilir.

Schwannomlar (Schwann hücrelerinden büyüyen tümörler), vertebral, kranyal, periferik ve diğer sinirler de dahil olmak üzere vücuttaki herhangi bir sinirde oluşabilir. Bu tür tümörler deri altı topaklar halinde görünebilir veya deri yüzeyinde tüylü derinin küçük koyu lekeleri şeklinde gelişebilir. Çocuklarda bu tür tümörler daha pürüzsüz, daha az pigmentli ve daha az kıllı olabilir.

Nörofibromatozlu kişiler, ependimoma ve glioma (omurilikte büyür) ve menenjiyom (beyni ve omuriliği çevreleyen koruyucu tabakalar boyunca büyür) gibi diğer sinir sistemi tümörleri türlerini geliştirme riski altındadır.

Nörofibromatozis tip 2 hastalarında, retinada görmeyi olumsuz etkileyen değişikliklerin yanı sıra tümörden bağımsız sinir fonksiyonu sorunları olabilir, ancak periferik nöropatinin gelişmesi nedeniyle uzuvlarda güçsüzlük ve uyuşukluğa yol açabilir.

Nörofibromatoz tip 2 belirtileri

Nörofibromatoz tip 2 tanısı koyarken doktor aşağıdaki faktörlerin varlığına dikkat edecektir:

• iki taraflı vestibüler schwannoma;
• 30 yaşından önce oluşan akrabalarda hastalığın aile öyküsü ve vestibüler schwannoma;
• Aşağıdaki patolojilerden herhangi ikisi: glioma, menenjiyom, schwannoma, göz merceğinin bulanıklaşması (katarakt).

Bu tür nörofibromatozisin belirtileri çocukluk döneminde mevcut olabilir, ancak bazı durumlarda neredeyse görünmezler. Tipik olarak patolojinin semptomları 18-22 yaşlarında belirginleşir. Hastalığın ilk belirtisi kulaklarda çınlama veya işitme kaybıdır, bazı durumlarda patoloji, görme bozukluklarının ortaya çıkması, kol veya bacaklarda güçsüzlük, nöbetler veya cilt şişmesi nedeniyle tespit edilir.

Nörofibromatoz tip 2 tedavisi

Patolojinin tedavisi, yöntemi tümörün büyüklüğüne ve işitme kaybının derecesine bağlı olan cerrahi müdahale kullanılarak uzman kliniklerde gerçekleştirilir. Operasyon öncesinde operasyonun tüm riskleri ve yararları dikkatle tartılır ve en iyi seçenek tümörün çıkarılması. İşitme kaybınız varsa ancak işitme siniriniz hâlâ aktifse, işitme duyunuzu iyileştirmek için ameliyat sırasında iç kulağınıza koklear implant yerleştirilir.

Tümör büyüdükçe ameliyatla işitmenin sürdürülmesi zorlaşır. İşitme kaybı olmayan kişiler için nörofibromatozisin cerrahi tedavisi semptomları yönetmeyi veya hafifletmeyi amaçlamaktadır. Cerrahi ayrıca katarakt ve retina anormalliklerini de düzeltebilir.

Tahmin etmek

Nörofibromatozis tip 2 nadir bir hastalık olduğundan hastalığın doğal seyrini öngörmek için çok az çalışma yapılmıştır. Ancak genel olarak vestibüler schwannomlar yavaş büyür, dolayısıyla işitme ve denge yıllar içinde bozulur. Son çalışmalar, patolojinin başlangıcındaki erken yaşın ve menenjiyom varlığının daha yüksek ölüm riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

Her birimiz sokakta yüzlerinde veya vücutlarında belirgin değişiklikler olan, derileri lekelerle, düğümlerle, şişliklerle veya başka herhangi bir kusurla kaplı olan insanlarla karşılaşmak zorundayız; gördüklerimiz içimizde korku, düşmanlık duygusu uyandırıyor ve iğrenme ve diğer olumsuz duygular. Bir doktor olarak çalıştığımız için bu tür toplantılar daha düzenli olabilir ancak bu durumda hastalığın doğasını tanımak ve uygun yardımı sağlamak zorundayız. Bu durumda kafanızın karışmaması, tanının zamanında belirlenmesi ve uygun teşhis ve tedavi önlemlerinin reçete edilmesi için belirli bir eylem algoritmasına sahip olmak gerekir. Öncelikle nozolojik gruba karar vermek önemlidir. Bu durumda fakomatoz olarak da adlandırılan nörokütanöz sendromlardan (hastalıklardan) bahsedeceğiz. Bu, herhangi bir ortak veya benzer patogenezle birleşmeyen, şartlı olarak izole edilmiş bir hastalık grubudur. Sahip oldukları tek ortak özellik cilt ve sinir sistemine zarar vermeleridir.

Nörofibromatoz(NFM), kötü huylu tümörlerin gelişme riskinin artması da dahil olmak üzere, başta cilt, sinir ve iskelet sistemleri olmak üzere ektodermal ve mezodermal kökenli yapıların malformasyonları ile karakterize edilen bir grup sistemik kalıtsal hastalığı ifade eder.

Klinik belirtiler ve sürecin baskın lokalizasyonu, NFM'yi [ 1 ] çevresel ve [ 2 ] merkezi formlar. NFM'nin başka biçimleri de vardır. NFM'nin sekiz klinik ve morfolojik türü tanımlanmış ve açıklanmıştır:

NFM I(periferik NFM, Recklinghausen hastalığı) ve Tip II(merkezi NFM) - herhangi bir ırksal veya cinsel baskınlık olmaksızın genetik hastalıklar; lokusları sırasıyla 17q11.2 ve 22q12.2 kromozomlarında bulunur; burada bulunan genler, hücre büyümesinin dinamik kontrolünü sağlayan tümör büyüme baskılayıcılarının sentezini kodlar; karşılık gelen kromozomlarda genetik bir kusur olması durumunda, büyüme düzenlemesinin dinamik dengesi proliferasyona doğru kayar ve iyi huylu tümör büyümesi meydana gelir; her iki hastalık da %100 penetrasyon ve geniş fenotipik değişkenlik ile karakterize edilir;

NFM tip III nörofibromatozis tip I ve II belirtilerinin bir kombinasyonu ile karakterize edilir;

NFM tip IV sadece yaygın nörofibromlar ve cafe au lait pigmentasyonu ile karakterizedir;

NFM tip V vücudun bir bölgesinde veya bir organda spesifik bir lezyonun lokalizasyonu ile NFM'nin segmental bir şeklidir;

NFM tip VI kendini yalnızca lait ile kahve lekelerinin varlığıyla gösterir;

NFM tip VII daha geç başlangıç ​​ve izole nörofibrosarkomun varlığı ile karakterize edilir;

NFM tip VIII- karışık grup.

En yaygın NFM türleri tip I ve II'dir. Kalıtsal yapıları henüz tam olarak kanıtlanmamış olmasına rağmen NFM'nin başka formlarının da olduğu varsayılmaktadır: NFM ailesel bağırsak, NFM feokromositoma, NFM Riccardi tipi (atipik), NFM Noonan sendromu.

Not! Son zamanlarda, NFM tip II hariç, yukarıdaki NFM formlarının çoğu, NFM tip I'in abortif formları olarak kabul edilmektedir ve bağımsız nozolojik formlar olarak tanımlanmamaktadır. NFM tip I'in tipik belirtileri bir veya daha fazla bitişik dermatomda lokalize olduğunda segmental NFM tip V bir istisna olabilir. Lekeler şeklindeki cilt belirtilerinin tüm formlarda ortak olduğu düşünülmelidir. çeşitli boyutlar sütlü kahve renkleri. Lekelerin tipik yeri koltuk altlarıdır. Oluşma sıklığı ve hasarın ciddiyeti ile bağlantılı olarak pratik açıdan özellikle ilgi çekici olan NFM tip I, II, V'dir.

NFM tip I

En yaygın tip (tüm vakaların %85-97'si) NFM tip I'dir.  Hastalık, tüm ırkların temsilcileri arasında, 3000 yenidoğanda 1 sıklıkta görülür; Genel popülasyonda 100.000 nüfus başına 20 - 40. Her iki cinsiyet de eşit sıklıkta etkilenir. NFM'ler çoğunlukla gençlerde (20-30 yaş) teşhis edilir, ancak çocuklukta ve yaşlılıkta da ortaya çıkabilir.

NFM tip I, yüksek penetrans ve değişken ekspresyon ile otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır ve ağırlıklı olarak baba soyu yoluyla aktarılır. Probanddaki klinik belirtilerin derecesine bakılmaksızın, hastaların çocukları için hastalığı miras alma riski% 50'dir. Şu tarihte: klasik versiyon Gen taşıyıcılarının yaklaşık %10'u klinik belirtilere sahip olmayabilir.

NFM tip I ve II'nin genetik bağımsızlığı kanıtlanmıştır. Ana etiyolojik neden, genin bir gen mutasyonudur - 17q11.2 ( Not: genin uzunluğu ve karmaşık organizasyonu, spontan mutasyonların yüksek sıklığının nedenidir - nesil başına (1-2) * 10x4 gamet, yani. ortalama mutasyon oranından yaklaşık 10 kat daha yüksektir). Burada bulunan gen, büyük bir protein olan nörofibrominin sentezini kodlar. Bu protein normal olarak ras veya ras benzeri onkogenin ürünü ile etkileşime girer, böylece hedef hücrelerde büyümeyi uyarıcı aktiviteyi inhibe eder. NFM tip 1 mutant alelinin neden olduğu inhibisyonun sağlanmasındaki bir hata, hedef hücrelerde sınırsız büyüme eğilimi yaratabilir (hücre büyümesinin dengesinde proliferasyona doğru bir kayma gözlenir [kromozom 17q üzerinde 500'den fazla farklı gen mutasyonu tanımlanmıştır) NFM tip 1 hastaları; bunların tümü, NFM tip I geninin onkogenez kademesindeki düzenleyici rolünü bozar]).

NFM tip I için tanı kriteri iki veya daha fazla belirtinin varlığıdır (Ulusal Sağlık Enstitüleri Nörofibromatozis Konsensus Konferansı, ABD, 1988):

[1 ] ≥ 6 cafe-au-lait lekesi ergenlik öncesi dönemde > 5 mm veya ergenlik sonrasında çapı 15 mm;
[2 ] ≥ herhangi bir tipte 2 nörofibrom veya bir pleksiform nörofibrom;
[3 ] koltuk altı ve kasık bölgelerinde çillere benzeyen küçük pigmentli noktalar (Crove semptomu);
[4 ] optik sinir gliomu;
[5 ] ≥ 2 nodül (iris hamartom);
[6 ] kemik değişiklikleri: sfenoid kemiğin kanadının displazisi, psödoartrozlu veya psödoartrozsuz tübüler kemiklerin kortikal tabakasının incelmesi;
[7 ] birinci derece akrabalarda NFM tip I varlığı (bu kriterlere göre).

Tip I NFM'nin klinik tablosu şu şekilde karakterize edilir: !!! ] tüm organ ve sistemlerden çok çeşitli belirtiler: nörolojik, beyin cerrahisi, endokrin, oftalmolojik, ortopedik, onkolojik ve diğer komplikasyonlar.

Nörofibromlar, lemositlerden (küçük çekirdekli ve yoğunlaştırılmış kromatinli Schwann hücreleri) gelişen iyi huylu tümörlerdir, içlerinde [tipik durumlarda] dalgalı çerçeveli çekirdeklere sahip iğ şeklindeki hücrelerin çoğalması, fibroblastik elemanların çoğalması belirlenir, çok sayıda olgunlaşmamış kollajen lifleri, ince duvarlı damarlar, sinir demetlerinin kalıntıları, doku bazofilleri (unutmayın: nörofibroma dokusu iki ana hücre türüyle temsil edilir: Schwann hücreleri ve fibroblastlar; ayrıca sinir hücrelerinin aksonları sıklıkla intranöral oluşumlarda bulunur).

İmmünohistokimyasal inceleme, nörofibromda 2 hücre popülasyonunu ortaya çıkarır: S-100 protein pozitif (çekirdek ve sitoplazma) Schwann hücreleri ve kesinlikle S-100 protein pozitif Meissner cisimcikleri. Fibroblastlar CD34'ü değişen derecelerde eksprese eder. Schwann hücreleri ayrıca CD57'yi (Leu7) de eksprese eder. Epitelyal membran antijeni genellikle nörofibromların periferik alanlarında bulunur.

Nörofibromların görünümü hastaların yaşına bağlıdır. 7 yaş altı çocuklarda nadiren gelişir, genellikle geç ergenlik döneminde ortaya çıkar ve %44 oranında 19 yaş öncesinde tespit edilir; 20-29 yaş arası - hastaların %85'inde, 30 yaş üstü - hastaların %94'ünde. Yaşla birlikte nörofibromlar istikrarlı bir şekilde büyür. Bazı durumlarda sınırlı bir bölümsel yapıya sahiptirler, ancak daha sıklıkla genelleştirilmişlerdir. Nörofibromların büyümesine neden olan uyarıcı faktör esas olarak vücuttaki hormonal değişikliklerdir: ergenlik, hamilelik veya doğum sonrası, ayrıca önceki yaralanmalar veya ciddi bedensel hastalıklar.

Not! Tip I NFM, belirgin klinik polimorfizm, ilerleyici bir seyir, çoklu organ lezyonları ve ölüme yol açanlar da dahil olmak üzere yüksek sıklıkta komplikasyon (ciddi iskelet anormallikleri nedeniyle kardiyopulmoner yetmezliğin gelişimi, nörofibromların malign dejenerasyonu, vb.) ile karakterize edilir. Mevcut görüşe göre, NFM tip I hastalarında çeşitli tümörlerdeki ek somatik mutasyonların çeşitliliği, hastalığın fenotipik polimorfizminin ana nedenlerinden biridir.

Nörofibromlar [ 1 ] yüzeysel ve [ 2 ] çeşitli konumlardaki derindeki yumuşak dokular: koltuk altı bölgelerinde, uyluklarda, kalçalarda, derindeki yumuşak dokularda, yörünge bölgesinde, mediastende, retroperitoneal boşlukta, dilde, gastrointestinal sistemde ve diğer alanlarda. Nörofibromlar sadece belirgin bir kozmetik kusur değildir, aynı zamanda mediastende, karın boşluğunda veya yörüngede lokalize olduklarında, komşu organların fonksiyonlarının bozulmasına yol açar ve malignite riskinin artmasına neden olurlar.

NFM tip I'in en sık ilişkili türleri kutanöz (deri altı), intranöral, pleksiform ve yaygın nörofibromlardır. Kutanöz (ve subkütanöz) nörofibrom çoğunlukla tek bir küçük düğüm olarak ortaya çıkar, ancak tip I NFM'li hastalarda birden fazla lezyon da bulunur. Dışarıdan, tümör, derinin üzerinde yükselen, belli belirsiz bir fibroepitelyal polipi anımsatan kubbe şeklinde bir oluşumla temsil edilir. Formasyonun boyutu birkaç milimetreden 2 cm'ye kadar değişir. Palpasyonda nörofibrom, sinir gövdesi ile birlikte yalnızca enine yönde hareket eder. Kesitte nörofibroma dokusu gri ve parlaktır. Tutarlılığı yoğun elastiktir. Lezyonun deri altı lokalizasyonu sıklıkla periferik sinirlerin sıkışmasına bağlı nörolojik bozuklukların nedenidir.

İntranöral nörofibroma hem küçük yüzeysel hem de derin somatik ve visseral sinirleri ve hatta büyük sinir gövdelerini etkiler. Sinirin içinde yer alan iyi tanımlanmış bir oluşumdur (küçük kutanöz sinirler etkilenirse oluşum çevredeki bağ dokusuyla birleşir). Boyutları farklıdır, kesildiğinde gri-beyaz renktedir, kıvamı mukus benzeri ile yoğun elastik ve hatta kıkırdaklı arasında değişir.

İntranöral nörofibromanın bir çeşidi, kıvrımlı kitleler oluşturan birkaç değiştirilmiş yakın sinir kompleksi olan pleksiform nörofibromadır (PNF). Bazı tümörler çok büyük boyutlara ulaşır ve birkaç kilogram ağırlığında olup, bir "solucan torbasına" benzer (PNF, kendisini önemli ölçüde genişlemiş uzuvlar veya vücudun diğer kısımları şeklinde gösterebilir - fil hastalığı olarak adlandırılır). Genellikle PNF, kenarları hafifçe yükseltilmiş hiperpigmentasyon bölgelerinin altında bulunur. Hiperpigmentasyon alanı gövdenin orta hattına ulaşır veya geçerse tümör omurilik kanalından kaynaklanabilir. PNF malignite açısından daha tehlikelidir.

Diffüz nörofibroma sıklıkla baş ve boyun bölgesinde gelişir, 5 cm veya daha fazla boyuta sahiptir ve belirgin yaygın yağ infiltrasyonu ile histolojik olarak kutanöz nörofibroma benzer. Bazı durumlarda, yağ dokusunun bolluğu nörofibromatöz bileşeni maskeler ve fibrolipomu simüle eder.

Yukarıda belirtildiği gibi, NFM tip I'de nörofibromun kötü huylu bir tümöre (kötü huylu schwannoma, nörojenik sarkom vb.) dönüşme riski vardır. Tip 1 NFM'li hastaların %15 - 30'unda malign dejenerasyon eğilimi ortaya çıkar (not: tümörün yapısındaki değişiklikler, inatçı ağrı, hızlı büyüme, tümör malignitesini düşündürür). Risk intranöral nörofibrom vakalarında, özellikle de pleksiform [PNF] vakalarında en yüksektir (daha sıklıkla brakiyal ve lumbosakral pleksus PNF'si olan hastalarda, radyasyon tedavisi geçmişi olan hastalarda, ailede malignite öyküsü olan hastalarda ve tanımlanmış hastalarda) NFM tip 1 geninin mikrodelesyonu). Tip I NFM'deki malign dönüşüm, kromozom 17'nin kısa kolunun silinmesi ve p53 geninin mutasyonu ile ilişkilidir. Belirgin hücresel atipi ve önemli ölçüde artan mitotik aktiviteye (görüş alanı başına 1-2 mitozdan fazla) sahip tümörler malign olarak kabul edilir.

Ayrıca NFM tip I hastalığının en erken ve en kalıcı semptomları cilt pigmentindeki değişikliklerdir. Hastalığın karakteristik özelliği, yenidoğan döneminden başlayarak, koltuk altı, kasık bölgesi ve vücudun diğer kısımlarında genellikle çocukluk çağında ortaya çıkan kıvrımlarla birlikte çiller gibi küçük "kahve lekeleri" döküntüleridir. Hastaların %60'ında bireysel hiperpigmente lekeler konjenitaldir. Kahve lekelerinin oluşumunu belirleyen faktör, embriyogenezin erken aşamalarında kromatoforun epidermise doğru çoğalmasıdır. Bu lekelerin yapısı Schwann hücrelerinin, fibroblastların, kolajenin, mast hücrelerinin varlığı ile belirlenir (bu tür lekelerin histolojik incelemesi, epidermisin bazal tabakasındaki melanin içeriğinde ve melanosit hacminde bir artış olduğunu ortaya çıkarır.).

Café au lait lekelerinin boyutu ve sayısı artabilir (bu genellikle yaşla birlikte olur) ve renkleri de yaşla birlikte koyulaşır. Genellikle oval bir şekle sahiptirler, vücudun farklı yerlerinde bulunurlar, ancak daha sıklıkla göğüs, sırt ve karın bölgesinde bulunurlar ve boyutları, nokta noktasından birkaç santimetre çapa kadar değişir. Sayıları bir ila birkaç yüz ve hatta binlerce arasında değişmektedir (cafe au lait lekelerinin sayısı ve lokalizasyonu ile tip I NFM'nin ciddiyeti arasında bir korelasyon yoktur). Deride başka değişiklikler de fark edilebilir: damar lekeleri, depigmentasyon alanları, hipertrikoz, saçta fokal grileşme.

Tip I NFM'li 10 yaşın üzerindeki hastaların %90'ından fazlasında iris ve siliyer cisimde nodüller (Lisch) bulunur. Bu nodüller, esas olarak melanositlerin yanı sıra Schwann hücreleri ve fibroblastlar olmak üzere çeşitli hücre türlerinden oluşur. Retina hamartomları ve iskelet sistemindeki değişiklikler de bulunur. Tip I UFM sıklıkla megakolonla ilişkilendirilir. çeşitli türler vasküler tümörler, fibrozan alveolit, schwannomlar, lipomlar, feokromasitoma, nöroblastoma, ganglionöroma, karsinoid, gastrointestinal stromal tümörler ve Wilms tümörü. NFM tip 1 hastalarının kan serumunda artan sinir büyüme faktörü seviyeleri bulunur.

Tip I NFM'nin ek belirteçleri, yazma, okuma ve matematik becerilerinde ustalaşmada zorluk ve zekada orta derecede bir azalma şeklinde bilişsel bozukluktur. Tip I NFM'de, hücre büyümesinin düzenlenmesinin bozulması nedeniyle bir dizi ilişkili durum ortaya çıkar: vakaların% 5-30'unda, optik sinir gliomu (nadiren iyi huylu bir tümör) ile kendini gösteren merkezi sinir sistemi tümörleri gelişebilir. küçük çocuklarda bulunur, daha sık olarak on yaşında görmede kademeli bir azalma şeklinde kendini gösterir), akustik nöroma veya menenjiyom, herhangi bir sinirin schwannomu, makrosefali gelişimi, siringomiyeli, feokromositoma meydana gelir; malign tümörler (ganglioglioma, sarkom, lösemi, nefroblastoma daha sık görülür).

Çocuklukta karakteristik bir tezahür, skolyoz veya kifoskolyoz, bireysel omurların ve kranyal kasanın kemiklerinin hasar görmesi, erken olgunlaşma veya hipogonadizmdir. Ayrıca tibianın konjenital deformiteleri ve psödoartrozu, uzun tübüler kemiklerin konjenital eğriliği veya incelmesi, uzuvların devleşmesi ve patolojik kırıklar da mümkündür. Tip I NFM'de jinekomasti, Addison hastalığı, hiperparatiroidizm gibi hastalıklar da görülebilmektedir. Hastalarda itici bir görünüm, epileptik nöbetler ve kas tonusunun azalması nedeniyle depresif bir durum gelişir.

Not! Hastaları NFM açısından incelerken, küçük pigment lekelerinin (çil adı verilen) atipik lokalizasyonu gibi hastalığın olağandışı belirtilerine dikkat etmek gerekir: perioral, periorbital, boynun posterolateral yüzeyinde, eklemlerin çevresinde uzatıcı yüzey; sıradışı seçenekler nörofibromlar (miliyer, dut tipi, bağ dokusu nevüsü, ürtikerya pigmentoza), yumuşak, yastık şeklinde avuç içi. Bu tür çocukların fenotipinde, bir dizi disembriyogenez damgası daha yaygındır: kafatası çevresinde bir artış (4 standart sapmadan fazla), kısa boy, hipertelorizm, anti-Mongoloid göz şekli, düşük kulaklar, servikal pterygum, pulmoner darlık.

Tip I NFM tanısı genellikle basittir ve klinik tablo, görüntüleme sonuçları (sfenoid kemiklerin kanatlarının radyografisi, omurga, üst ve alt ekstremitelerin uzun kemikleri), histolojik (ultrason eşliğinde biyopsi) temel alınarak konur. nörofibromlar) ve moleküler genetik araştırma yöntemleri.

Şu anda ana tedavi yöntemi semptomatik tedavidir. Cerrahi tedavi endikasyonları, tümörde şiddetli ağrı veya ülserasyon, hareket etmede zorluk, hayati organların sıkışması veya yer değiştirmesidir. Bazı durumlarda düğümlerden birinin cerrahi olarak çıkarılması, diğer düğümlerin boyutunda keskin bir artışla sürecin ilerlemesine yol açabilir. Malignite şüphesi varsa biyopsi yapılır. Bu gibi durumlarda tedavi birleştirilir: radyasyon ve kemoterapi. Radyocerrahi - etkili yöntem kullanımı operasyon süresini önemli ölçüde azaltan birçok cilt tümörünün tedavisi. Radyocerrahi tekniğinin avantajları tedavi hızı, neredeyse kansız alan, ameliyat sonrası ağrının minimal olması, yara iyileşmesinin hızlanması ve ablastisite gibi özellikleridir.

Not! Mutasyon embriyogenezin en erken aşamalarını etkilediğinden ve blastomatöz süreç tüm yapısal bileşenlere yayıldığından, omurgaya cerrahi müdahale son derece zor ve hatta boşuna olduğundan, iskelet deformitelerinin cerrahi olarak düzeltilmesi tavsiye edilmez. Patolojik olarak değiştirilmiş bölgelerdeki omurganın yapısal bileşenleri bozulur ve sadece ameliyattan sonra durmaz, aynı zamanda ilerler.

Konservatif tedavi aşağıdakileri etkileyen ilaçları içerir: 1 ] doku bazofillerinin degranülasyonu (ketotifen 0.001 - 0.002 g günde 2 kez); [ 2 ] hücresel elemanların çoğalması (retinoidler 1 - 1,5 mg/kg); [ 3 ] hücre dışı matristeki glikozaminoglikan miktarında azalma (20 - 30 enjeksiyonluk bir süre boyunca günaşırı hyaluronidaz 64 UE). Her tedavi kürünün süresi yaklaşık 3 aydır.

NFM tip II'li ailelere yönelik tıbbi genetik danışmanlık, zamanında tanı konulmasını ve kardeşler için riskin hesaplanmasını içerir. Tanı kriterlerine uygun olarak konulan klinik tanı çoğu hastada 3,5 yaşından önce belli olur. Moleküler genetik araştırma, mutasyonların yaklaşık %95'ini tanımlamayı mümkün kılar. NFM hastalarının yaklaşık %50'si yeni bir mutasyondan kaynaklanmaktadır ve bu hastalığa sahip çocuk sahibi olma riski %50'dir. Hasta çocukların ebeveynleri sağlıklıysa ve NFM tip I mozaik formlarının varlığı açısından muayene edilmişse, tekrarlama riski 1/6000'dir. Mozaik formlara sahip bireylerin yavrularında genelleştirilmiş bir forma sahip olma riski düşüktür. NFM tip I'in klinik şiddeti ve ciddiyeti aynı aile içinde bile değişiklik gösterdiğinden, mevcut yetenekler yavrularda hastalığın ciddiyetinin tahmin edilmesine izin vermediğinden, doğum öncesi araştırma yapma yeteneği sınırlıdır.

NFM tip II

NFM tip II (merkezi tip), kromozom 22 (22q12) üzerinde bulunan bir genin hasar görmesinin sonucudur. NFM tip I gibi, otozomal dominant bir şekilde kalıtsaldır. Hastalık, merkezi sinir sisteminde çeşitli neoplazmların varlığı ile karakterize edilir; bunların en yaygın olanı, minimum kutanöz ve ekstranöral semptomlarla birlikte vestibülokoklear sinirin (VIII kranyal sinir) iki taraflı schwannomudur. Ayrıca menenjiyomlar, astrositomlar, periferik sinir lezyonları ve diğer tümör türlerinin yanı sıra katarakt da meydana gelir. NF-II'de herhangi bir ortopedik bozukluk tespit edilmedi. NFM tip 2, 40.000 - 50.000 nüfusta 1 vaka sıklığında ortaya çıkar.

Bu hastalıkta NFM tip II'deki genetik bozukluk (NFM tip I'den farklı olarak) temelde farklı bir kromozom üzerinde yer almaktadır ve dolayısıyla bu hastalığın patogenezi farklıdır. 22q12 geni, bir başka tümör baskılayıcının (bir membran düzenleyicisi olarak işlev gören ve öncelikle hücre iskeletinin yapımını ve işleyişini sağlayan merlin proteini) sentezini kodlar. Bu protein, nöroektodermal kökenli hücrelerin çoğalmasının düzenlenmesinde çok önemlidir. Merlin sentezini bir kromozomda kodlayan NFM tip II geninin mutasyonu, hücresel düzeyde kendini göstermez, çünkü merlin sentezindeki% 50'lik azalma, aynı zamanda hücre düzenleme süreçlerinde de yer alan ERM proteinleri tarafından dengelenir. çoğalma. Bununla birlikte, NFM tip II için alelik gen hasar görürse ("ikinci bir genetik olay" sonucu - simetrik bir mutasyon veya kromozom 22'de heterozigotluk kaybı), hücrede normal merlin sentezi durur, büyüme regülasyonu proliferasyona doğru kayar ve iyi huylu tümör büyümesi meydana gelir.

Hastalarda pek çok nonspesifik semptomun varlığı dikkate alınarak 1987 yılında “NFM tip II” tanısı için ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü mutlak tanı kriterlerini geliştirmiştir (1). NIH kriterler) ve daha sonra bunlara olası kriterler eklenmiştir:

Tip II NFM'nin en karakteristik belirtisi, iki taraflı vestibüler schwannomların (VIII kranyal sinirin nörinomları) varlığıdır. İkinci en sık görülen tümörler diğer kranial, spinal ve periferik sinirlerin schwannomlarıdır. Çok daha az yaygın (%10'dan az) menenjiyomlar (kafa içi [genellikle supratentoryal olarak lokalize olur ve ağırlıklı olarak frontal ve parietal bölgelerdeki falsiform süreçte bulunur], optik sinirlerin ve omurganın menenjiyomları dahil), epindimomlar ve gliomalardır (son ikisi) tümör türleri esas olarak beyin sapında ve omuriliğin üst servikal segmentlerinde lokalizedir). Bazı durumlarda menenjiyomlar, VIII kranyal sinirin nöromasının ortaya çıkmasından önceki ilk neoplazmlardır. Prensip olarak schwannomalar, Schwann hücrelerinin bulunduğu sinirlerin bulunduğu vücudun herhangi bir yerinde oluşabilir. NFM tip II'de tümörlerin VIII sinirindeki tercih edilen lokalizasyonu bugüne kadar açıklanamamıştır.

Çoğu zaman hastalar, hastalığın başlangıcında tek taraflı olan işitme kaybı veya kulak çınlaması nedeniyle doktora başvurur. Bu şikayetlere baş dönmesi ve ataksi de eşlik edebilir. Vakaların %20-30'unda bu hastalarda vestibüler schwannomaların yanı sıra menenjiyomlar, omurga veya periferik tümörler de tespit edilir. Çoğu zaman hastalık kendisini tedavi edilemeyen Bell felci (%3 - 5) olarak gösterir ve ortaya çıkış nedeninin belirlenmesi birkaç yıl alır. Bazı hastalarda polimiyelit benzeri sendrom görülür (yaklaşık %3). Tip II NFM'li hastaların %60 - 80'inde katarakt, retinoblastoma, hemartrom, optik sinir menenjiyomu vb. gibi görme bozuklukları vardır. Hastaların yaklaşık %70'inde ciltte ve periferik sinirlerin distal dallarında değişiklikler (café au lait lekeleri, schwannomlar, nörofibromlar). Menenjiyom ve schwannoma hücrelerinden oluşan karışık tümör vakaları tarif edilmiştir. Kural olarak, bu tümörler serebellopontin açı bölgesinde lokalizedir. Ayrıca NFM tip II ile meningoanjiyomatozis sıklıkla tespit edilir.

Tedavi, özellikle işitsel sinir tümörleri için düzenli izlemeyi içerir. Diğer tümörlerin ve diğer göz hastalıklarının erken tespiti için düzenli muayene zorunludur. Kardeş testinin sağlanması hedeflenmelidir. etkili tedavi göz anormallikleri. İlk MR 10-12 yaşlarında endikedir (Evansetal., 2003). Bazı yazarlara göre tip II NFM'li hastaların tedavisi nörolog, beyin cerrahı, kulak burun boğaz uzmanı, göz doktoru, radyocerrahi ve genetikçiden oluşan uzman bir ekip tarafından gerçekleştirilmelidir. Bu grup hastaların ana tedavi yöntemleri tümörün cerrahi olarak çıkarılması ve/veya radyoterapi ve/veya radyocerrahi, kemoterapidir. Şu anda, hastalığın klinik görünümüne bağlı olarak bu yöntemlerin birkaçının bir kombinasyonu kullanılmaktadır, ancak hastalığın tüm aşamalarında cerrahi tedavinin rolü önde gelmektedir.

NFM tip V

NFM tip V (segmental NFM), NFM tip I ile yakından ilişkilidir ve yalnızca bir veya birkaç cilt segmentinde, NFM tip I'e özgü tek taraflı değişikliklerle (café-au-lait lekeleri ve nörofibromlar) karakterize edilir. Bunun herhangi bir dermatomu etkileyebilecek postzigotik aşamadaki mutasyonların bir sonucu olduğu varsayılmaktadır. Çoğu vaka sporadik olmakla birlikte ailesel vakalar da rapor edilmiştir. Diğer anomaliler nadirdir, ancak etkilenen segmentlerde nodüller veya psödoartroz tespit edilebilir. Segmental NFM dört alt tipe ayrılır ve bunlardan yalnızca biri genetik olarak belirlenir. Cilt değişiklikleri genellikle cafe-au-lait lekeleri olarak ortaya çıkar, ancak sonunda nörofibromlar ortaya çıkabilir. NFM'nin diğer komplikasyonları görülmez. Prognoz olumludur.

Aşağıdaki kaynaklardan NFM hakkında daha fazla bilgi edinin:

“Nörofibromatozun klinik ve tanısal yönleri” makalesi Popova A.A., Rusya Sağlık Bakanlığı Tyumen Devlet Tıp Üniversitesi, Tyumen (“Uralların Üniversite Tıbbı” dergisi No. 2, 2016) [okuyun];

M.A.'nın "Recklinghausen hastalığının cilt belirtileri" makalesi. Ufimtseva, Yu.M. Bochkarev, A.M. Galperin, I.L. Golovyrina, E.P. Gurkovskaya; Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Federal Devlet Bütçe Yüksek Öğretim Kurumu "Ural Devlet Tıp Üniversitesi", Yekaterinburg; MAUZ "Merkez Şehir Hastanesi No. 3" Yekaterinburg (dergi " Günümüze ait sorunlar bilim ve eğitim” Sayı 6, 2016) [okuyun];

A. Sh. Sakhanova, K. A. Kenzhebaeva, D. V. Babiy, A. K. Beisenova, M. Mukhamed, Zh. Çocukluk Hastalıkları No. 3 Anabilim Dalı, Sürekli Mesleki Gelişim Fakültesi, Karaganda Devlet Tıp Üniversitesi, Karaganda, Kazakistan (“Tıp ve Ekoloji” Dergisi No. 1, 2017) [okuyun];

makale “Nörofibromatozis: etiyoloji, patogenez, tedavi” Skvarskaya E.A., Devlet Kurumu “Ukrayna Ulusal Tıp Bilimleri Akademisi Radyasyon Tıbbı Ulusal Bilimsel Merkezi”, Kiev (Uluslararası Pediatri, Obstetrik ve Jinekoloji Dergisi, No. 2, 2014) [Okumak];

makale “Nörofibromatozis: genetik heterojenite ve ayırıcı tanı” L.N. Lyubchenko, M.G. Filippova; Klinik Onkoloji Araştırma Enstitüsü Rus Kanser Araştırma Merkezi adını almıştır. N.N. Blokhina, Moskova (“Kemik sarkomları, yumuşak dokular ve deri tümörleri” dergileri No. 4, 2011) [okuyun];

E.A.'nın "Karın boşluğunun nörofibromatozisi" makalesi. Dubova, A.I. Shchegolev, G.G. Kolokolchikova, Yu.A. Stepanova, M.V. Melikhova, I.M. Buriev, V.V. Tsvirkun Cerrahi Enstitüsü, A.V. Vishnevsky RAMS, Moskova (“Tıbbi Görselleştirme” dergisi No. 4, 2006) [okuyun];

M.V.'nin "Nörofibromatozda omurga deformiteleri: literatürün gözden geçirilmesi" makalesi. Mikhailovsky, Novosibirsk Travmatoloji ve Ortopedi Araştırma Enstitüsü (“Omurga Cerrahisi” dergisi No. 3, 2005) [okuyun];

“Merkezi sinir sistemi çalışması örneğinde nörofibromatozis” makalesi Shporta T.Yu., MRI-Expert Stolitsa LLC, Moskova'da radyolog [okuyun];

makale (konferans) “Nörofibromatozis tip 1 (Recklinghausen hastalığı)” N.A. Schneider, A.I. Gorelov; Krasnoyarsk Devlet Tıp Akademisi; Tıbbi Genetik ve Klinik Nörofizyoloji Anabilim Dalı, Lisansüstü Eğitim Enstitüsü (“Siberian Medical Review” dergisi 2007) [okuyun];

makale “Nörofibromatozis (“Recklinghausen hastalığı”) Uygulamadan bir vaka” V.N. Ardaşev, A.P. Seryakov., S.N. Nikolaeva, A.V. Konev, A.V. Smolin, V.I. Babsky; Akademisyen N.N.'nin adını taşıyan Ana Askeri Klinik Hastanesi. Burdenko; Rusya Federasyonu Savunma Bakanlığı Doktorların İleri Düzey Eğitimi Devlet Enstitüsü, Moskova [okuyun];

“Nörofibromatozis tip II'nin nöroşirürjik yönleri” makalesi Vasiliev S.A., Zuev A.A., Pesnya-Prasolov S.B., Vyatkin A.A.; Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Devlet Kimya Araştırma Merkezi'nin adı. B.V. Petrovsky [oku];

makale “Nörofibromatozisli hastalarda hedefe yönelik tedavi (Literatür taraması)” Zhukovskaya E.V., Bondarenko V.P., Spichak I.I., Sidorenko L.V. (“Bilimsel keşifler dünyasında” dergisi (Sibirya Yaşam Bilimleri ve Tarım Dergisi), No. 4, 2017) [okuyun];

D.I.'nin "14 yaşında bir erkek çocukta nörofibromatozis tip 1'in geç tanısı" makalesi. Sadykova, L.Z. Safina, R.A. Kadırmetov; Kazan Devlet Tıp Akademisi - Federal Devlet Bütçe İleri Mesleki Eğitim Kurumunun şubesi Rusya Sağlık Bakanlığı RMANPO, Kazan; GBOU “Yetimler ve ebeveyn bakımı olmayan engelli çocuklar için 1 Nolu Kazan yatılı okulu” Tataristan Cumhuriyeti Eğitim Bakanlığı (“Rusya Perinatoloji ve Pediatri Bülteni” dergisi No. 4, 2017) [okuyun];

V.Yu.'nun "Lokalize bir nörofibromatozis tip I vakası" makalesi. Dyadkin, Kazan Devlet Tıp Üniversitesi (“Pratik Tıp” dergisi No. 1-4, 2013) [okuyun];

G.M. Kushnir, V.V. Samokhvalova; Kırım Devlet Tıp Üniversitesi adını almıştır. Sİ. Georgievsky, Simferopol (Uluslararası Nöroloji Dergisi, No. 5, 2011) [

(NF), insanlarda tümörlerin gelişmesine zemin hazırlayan kalıtsal bir hastalıktır.

Nörofibromatozis literatürde ilk kez 1822 yılında tip 2 NF'li bir hastayı tanımlayan İskoç cerrah Wishart tarafından tanımlanmıştır. Nörofibromatozis tip 1, 1882'de Virchow von Recklinghausen'in bir öğrencisi tarafından incelendi ve tanımlandı. Ancak 1916 yılında Cushing bilimsel çalışma Bu hastalıklar “Recklinghausen hastalığı” genel adı altında birleştirilmiş ve ancak 1985 ve 1987 yıllarında sonuçları yayınlanan moleküler genetik çalışmalar sonrasında tespit edilmiştir. temel farklılıklar NF1 ve NF2'nin patogenezinde. Bunların farklı klinik yaklaşım gerektiren tamamen farklı hastalıklar olduğu kanıtlanmıştır.

Literatürde nörofibromatozun yalnızca sekiz "tipi" tanımlanmıştır, ancak son zamanlarda çoğu (NF2 hariç) NF1'in abortif formları olarak kabul edilir ve bağımsız nozolojik formlar olarak ayırt edilmez. NF1'in tipik belirtilerinin bir veya daha fazla komşu dermatomda lokalize olduğu (son derece nadir, genellikle kalıtsal olmayan) segmental nörofibromatozis (NF5) istisna olabilir ve tüm omurga köklerinin simetrik olarak etkilendiği sekiz, spinal nörofibromatozise dahil edilmez. (sadece birkaç gözlem anlatılmıştır).

Nörofibromatozis tip 1 (NF1) otozomal dominant bir hastalıktır (popülasyondaki görülme sıklığı 3500 doğumda 1 vakadır). Tüm NF1 vakalarında genetik kusur, kromozom 17'nin (17q11.2) 11.2 bölgesinde lokalizedir. Burada bulunan NF1 geni, promotör proteinlerin (ras proteini ve analogları) etkisizleştirilmesinde rol oynayan ve hücre büyümesinin dinamik kontrolünü sağlayan büyük bir protein olan nörofibrominin sentezini kodlar. NF1 geni, başta nöroektodermal kökenli olmak üzere vücut dokularının yaklaşık %30'u için ana tümör baskılayıcı genlerden biridir. 17. çiftin kromozomlarından birinde NF1 geni hasar gördüğünde sentezlenen nörofibrominin %50'si bozulur ve hücre büyümesinin dengesinde proliferasyona doğru bir kayma gözlenir.

Daha önce “santral nörofibromatozis” olarak adlandırılan ve merkezi sinir sisteminde iyi huylu neoplazmların ortaya çıkmasına zemin hazırlayan nörofibromatozis tip 2'ye odaklanmak istiyoruz.

Nörofibromatozis tip 2 (NF2), NF1 gibi otozomal dominant bir hastalıktır, ancak popülasyonda çok daha az sıklıkta görülür (40.000 yenidoğanda 1 vaka). Bu hastalıktaki genetik bozukluk temelde farklı bir kromozomda yer alır ve dolayısıyla bu hastalığın patogenezi farklıdır.

NF2 geni, kromozom 22 (22q12) üzerinde lokalizedir ve başka bir tümör baskılayıcının - membran düzenleyicisi olarak işlev gören ve öncelikle hücre iskeletinin yapımını ve işleyişini sağlayan merlin proteininin - sentezini kodlar. Bu protein, nöroektodermal kökenli hücrelerin çoğalmasının düzenlenmesinde çok önemlidir.

Bir kromozomda merlin sentezini kodlayan NF2 geninin mutasyonu hücresel düzeyde kendini göstermez, çünkü merlin sentezindeki% 50'lik bir azalma, aynı zamanda hücre proliferasyonunu düzenleme süreçlerinde de yer alan ERM proteinleri tarafından dengelenir. Bununla birlikte, NF2 alelik geni hasar görürse ("ikinci bir genetik olayın" sonucu olarak - simetrik bir mutasyon veya kromozom 22'de heterozigotluk kaybı), hücredeki normal merlin sentezi durur, büyüme düzenlemesinin dinamik dengesi değişir. çoğalmaya doğru ilerler ve iyi huylu tümör büyümesi meydana gelir.

Hastalarda pek çok nonspesifik semptomun varlığı dikkate alınarak 1987 yılında ABD Ulusal Sağlık Enstitüsü NF2 tanısı için mutlak tanı kriterleri (NIH kriterleri) geliştirmiş ve daha sonra bunlara olası kriterler eklenmiştir (Tablo 1).

Tablo 1. Nörofibromatozis tip 2 için tanı kriterleri (NIH kriterlerini ve olası kriterleri içerir).

Antinheimo ve arkadaşlarına göre schwannomlu hastaların %3'ünde ve menenjiyomlu hastaların %1'inde nörofibromatozis 2 vardır. Çoklu menenjiyomlu hastaların %20'sinde NF2 vardır [2].

Hastalığın klinik tezahürü.

Nörofibromatozis tip 2'nin en karakteristik belirtisi, iki taraflı vestibüler schwannomların varlığıdır. İkinci en sık görülen tümörler diğer kranial, spinal ve periferik sinirlerin schwannomlarıdır. Çok daha az yaygın (%10'dan az) menenjiyomlar (optik sinir menenjiyomları ve omurilik dahil intrakraniyal), epindimomlar ve gliomalardır.

Prensip olarak schwannomalar, Schwann hücrelerinin bulunduğu sinirlerin bulunduğu vücudun herhangi bir yerinde oluşabilir. NF2'deki VIII sinirindeki tümörlerin tercih edilen konumu bugüne kadar açıklanamamıştır.

Çoğu zaman hastalar, hastalığın başlangıcında tek taraflı olan işitme kaybı veya kulak çınlaması nedeniyle doktora başvurur. Bu şikayetlere baş dönmesi ve ataksi de eşlik edebilir. Vakaların %20-30'unda bu hastalarda vestibüler schwannomaların yanı sıra menenjiyomlar, omurga veya periferik tümörler de tespit edilir.

Çoğu zaman hastalık, tedavi edilemeyen Bell felci (%3-5) şeklinde kendini gösterir ve ortaya çıkış nedeninin belirlenmesi birkaç yıl alır. Bazı hastalarda polimiyelit benzeri sendrom görülür (yaklaşık %3).

Nörofibromatoz tip 2 hastalarının% 60-80'inde görme bozuklukları vardır - katarakt, retinoblastoma, hemartrom, optik sinir menenjiyomu vb.

Hastaların yaklaşık %70'inde ciltte ve periferik sinirlerin distal dallarında değişiklikler (café au lait lekeleri, schwannomalar, nörofibromlar) görülür.

Nörofibromatozis tip 2'deki menenjiyomlar sıklıkla supratentoryal lokalizedir ve ağırlıklı olarak frontal ve parietal bölgelerdeki falsiform proseste lokalize olur. Belirli menenjiyom türlerinin ortaya çıkışında herhangi bir model tanımlanmamıştır. Spinal menenjiyomların varlığı da karakteristiktir. Menenjiyomun histolojik tipi ile NF2 varlığı arasında korelasyon yoktu.

NF2 ve menenjiyomların sık görülen kombinasyonu, bir kromozomda genetik bir kusurun varlığıyla açıklanmaktadır. Sporadik menenjiyomlarda 22. kromozomdaki NF2 genindeki mutasyonlar %30-60 oranında ortaya çıkar.

Menenjiyom ve schwannoma hücrelerinden oluşan karışık tümör vakaları tarif edilmiştir. Kural olarak, bu tümörler serebellopontin açı bölgesinde lokalizedir. Ayrıca NF2 ile meningoanjiyomatozis sıklıkla tespit edilir.

Vakaların% 8'inde menenjiyomlar, VIII kranyal sinirin nöromasının ortaya çıkmasından önceki ilk neoplazmlardır. Menenjiyomlu hastaların genetik muayenesi sırasında sıklıkla 22. kromozomda bir mutasyon tespit edilir (vakaların %90'ında).

NF2'deki epindimomlar ve düşük dereceli gliomalar çok daha az yaygındır ve tümörler esas olarak beyin sapında ve omuriliğin üst servikal segmentlerinde lokalizedir. Bu tümörlerin malignitesi nadirdir ve çoğu durumda radyasyon tedavisiyle ilişkilidir.

Cerrahi taktikler.

Bilateral nöromalar ve sağlam işitme durumunda, tedaviye daha küçük bir tümörle başlanması önerilir; işitme kaybı durumunda, daha iyi işiten kulağın olduğu tarafta. Tümörün tamamen çıkarılmasından sonra bu taraftaki işitme tatmin edici düzeyde kalırsa, başka bir tümörün çıkarılması gerekir. İşitme korunamıyorsa, kalan nöroma için bekle-gör yaklaşımı önerilir; semptomlar artarsa ​​tümörün kısmen çıkarılması (sağırlık gelişme riskinin yüksek olması nedeniyle).

NF2 ile ilişkili olmayan nöromalar ve nörofibromlar yalnızca işitme sinirinin yerini değiştirirse, NF2 ile üzüm kümeleri şeklindeki tümör sıklıkla 8. sinirin lifleri arasında yayılır ve bu da bu hastalarda işitmenin korunmasını zorlaştırır. Ayrıca NF2 ile tümörü diğer kraniyal sinirlerden, özellikle fasiyal sinirden ayırmak zordur.

Diğer intrakraniyal neoplazmların varlığında, oluşumun yeri ve büyüklüğü izin veriyorsa veya radyocerrahi tedaviye izin veriliyorsa, bunların cerrahi olarak çıkarılması endikedir.

UYGULAMADAN ÖRNEK

NF 2 ve çoklu kafa içi ve dışı yer kaplayan oluşumlara sahip bir hastanın başarılı tedavisinin açıklamasını sunuyoruz.

Hasta L., 27 yaşında, Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Rusya Bilimsel Cerrahi Merkezi Devlet Kurumu'nun beyin cerrahisi bölümünde hastaneye kaldırıldı. B.V. Petrovsky 29.03.2006 baş ağrısı şikayeti, sabahları ve öne doğru eğilirken kötüleşme, sağda ekzoftalmi, sağ gözde ağrı, görme azalması, çift görme, burnun sağ yarısında periyodik "tıkanıklık".

Anamnezden, hastanın yaklaşık 6 ay önce sağda hafif ekzoftalmi keşfettiği, bu nedenle ikamet ettiği yerde göz doktorları tarafından muayene ve tedavi edildiği, ancak ekzoftalmilerin arttığı biliniyor. 2-3 ay sonra ön bölgede ve yörünge bölgesinde lokalize olan ve NSAID'lerin alınmasıyla geçmeyen bir baş ağrısı ortaya çıktı. Yavaş yavaş baş ağrısı arttı ve periyodik olarak sebepsiz yere sağda burundan nefes almada zorluk ortaya çıkmaya başladı. Beynin ayaktan BT taraması yapıldı; bu, ön bölgenin bazal kısımlarında, etmoidal labirentten burun boşluğuna yayılan ve orta duvardan sağ yörüngenin boşluğuna doğru büyüyen yer kaplayan bir lezyonu ortaya çıkardı. Aile öyküsünün olmaması, hasta yakınları arasında bugüne kadar herhangi bir onkolojik hastalığın tespit edilmemesi.

Başvuru sırasında hastanın genel durumu tatmin ediciydi. Hastanın somatik durumunda herhangi bir patoloji saptanmadı.

Nörolojik durum: bilinç açık, yönlendirilmiş ve yeterlidir. GCS - 15 puan. Meningeal semptomlar yoktur. Sağ taraflı ekzoftalmi, gözbebekleri OS = OD, fotoreaksiyon ve kornea refleksleri canlıdır. Sağ göz küresinin yukarı ve medial hareketlerinin kısıtlanması, sağda yakınsama bozukluğu, diplopi. Visus OD = 0,7, OS = 1. Yüz simetriktir, dil orta hattadır. Ekstremitelerden gelen tendon refleksleri solda bir miktar hareketlidir, kas tonusu yan farklılıklar içermez. Herhangi bir parezi veya duyu bozukluğu yoktur. Koordinasyon testlerini niyetle gerçekleştirir.

Hastayı muayene ederken sağ taraftaki egzoftalmiye dikkat çekilir, sol göz küresinin hareketleri sağda ağrılıdır, yukarı ve içe doğru biraz sınırlıdır. Burnun yan duvarında, üstte, sağ yörüngeye yakın bir yerde, cilt altında düzgün kenarları olan yoğun kıvamlı bir oluşum palpe edilir. Sağ elin palmar yüzeyinde 0,7 x 0,5 x 0,5 cm boyutlarında yuvarlak şekilli deri altı bir oluşum vardır, ciltle birlikte hareket etmez ve palpasyonda orta derecede ağrılıdır. Aynı deri altı oluşumlar sol elin ikinci parmağının orta falanksında ve oksipital bölgede de bulundu.

Fundusta herhangi bir patolojiye rastlanmadı.

Hasta bir kulak burun boğaz uzmanı tarafından muayene edildi - sağ burun geçişinin yan duvarında, arka-üst bölümlerde, burun geçişinin boşluğuna 4-5 mm çıkıntı yapan yoğun bir submukozal oluşum tespit edildi.

Hastaya kontrastlı beyin MR'ı çekildi ve şunu ortaya çıkardı:

Etmoid kemiğin projeksiyonunda, toplam 77 x 35 x 39 mm boyutunda, düzensiz şekilli, içine doğru uzanan, heterojen bir değiştirilmiş MR sinyali bölgesi ortaya çıkar (T1 ağırlıklı görüntülerde hipointens ve T2 ağırlıklı görüntülerde hiperintens). sağ yörünge (iç ve üst eğik göz kaslarının dışarı doğru sıkıştırılması ve yer değiştirmesi ve göz küresinin dışarı doğru yer değiştirmesi ile) ve sağdaki üst burun kanalı (kemik yapılarının tahrip edilmesiyle), sağdaki ön sinüslere ve yumuşak dokulara burnun yarısı. Ekstradural olarak kranyal boşluğa yayılan oluşum, ön lobları arkaya ve yana doğru sıkıştırır ve yer değiştirir. Kitlenin intrakranyal kısmından gelen MR sinyali T1 ve T2 ağırlıklı görüntülerde keskin bir şekilde artmaktadır.

İnterhemisferik sulkusun ön kısımlarında, falks serebriden çıkan, T1 ve T2 görüntülerinde izointens, net, düzgün konturlara sahip yuvarlak bir yapı belirlenir. Formasyonun boyutu yaklaşık 8 mm'dir.

Kraniovertebral bileşke seviyesinde, soldaki omurilik kanalının içinde ve medulla oblongata'nın arkasında, ona çok yakın bir şekilde bitişik, net, düzgün hatlara sahip, T1 ve T2 ağırlıklı görüntülerde izointens olan yuvarlak şekilli hacimsel bir oluşum belirlenir. 6x10 mm.

Kontrast madde uygulandıktan sonra burun ve paranazal sinüslerde yoğun heterojen oluşum birikimi not edilir. Diğer oluşumlar kontrastı eşit şekilde biriktirir. MR verileri uzmanlar tarafından sekonder mikotik enfeksiyon ve kanama ile komplike olan polipozis (?) olarak değerlendirildi.

Ek bir muayeneden sonra, 6 Nisan 2006'da hastaya ameliyat uygulandı - ön bölgede osteoplastik trepanasyon, sağ ön bölgede küçük bir konveksital menenjiyomun çıkarılması (ameliyat sırasında tespit edildi), ön üçte birlik menenjiyomun çıkarılması phalx, kraniyofasiyal yer kaplayan bir lezyonun çıkarılması.

Genel anestezi altında L 3-L 4 aralığına bir lomber drenaj yerleştirildi; drenajdan berrak, renksiz beyin omurilik sıvısı aktı. Frontal bölgedeki yumuşak dokulara kavisli bir kesi yapıldı. Frontal kemiğin ve frontal sinüs duvarlarının anterior kraniyal fossa tabanına kadar ek rezeksiyonu ile frontal bölgede osteoplastik trepanasyon gerçekleştirildi. Dura mater gergindir ve anterior kranyal fossanın alt kısmında ekstradural yerleşimli yer kaplayan bir oluşum bulunur. Üstteki sağ ön bölgede, dura mater kavisli bir şekilde açıldı ve küçük bir dışbükey menenjiyom keşfedildi ve bu, orijinal büyüme bölgesinde dura mater'nin rezeksiyonu ile çıkarıldı. Falks'ın ön üçte birindeki 1,5 cm derinlikte yer alan meningioma interhemisferik yaklaşımla yaklaşıldı. Meningiom, falks'ın büyüme bölgesinden rezeksiyonu ile çıkarıldı. Dura mater defektinin aponevroz kullanılarak plastik cerrahisi yapıldı.

Anterior kranyal fossanın dibindeki tümör çevre boyunca izole edildi; ilk tümör büyümesinin yeri, koku alma fossasının tabanının dura mater'iydi. Bu noktada dura mater eksize edildi, ardından tümörün katı bir bileşen ve yoğun duvarlı bir kist olan intrakraniyal kısmı çıkarıldı. Frontal sinüslerin boşluğu, çıkarılan tümörün katı bir bileşeni ile dolduruldu ve frontal sinüslerdeki mukoza da çıkarıldı. Daha sonra etmoid kemiğin yatay plakasının rezeksiyonu ve tümörün istila ettiği etmoid labirentin rezeksiyonu gerçekleştirildi. Tümörün burun içi kısmı kraniyal boşluktan ısırılarak çıkarıldı ve tümörün çıkarılmasından sonra, üst konka seviyesinde kranyal boşluktan burun boşluğuna doğrudan bir geçiş oluşturuldu. Bu yaklaşımla tümörün intraorbital kısmı da çıkarıldı. 150/90 mmHg kan basıncında hemostaz.

Dura defekti iki kat aponevroz kullanılarak ve flebin çevresi boyunca Tissucol-Kit fibrin yapıştırıcı ile yapıştırılarak onarıldı. Ameliyatın sonunda beyin battı ve nabzı iyi atmaya başladı. Ortaya çıkan boşluğun duvarları Surgecel hemostatik gazlı bezle kaplanır. Kemik flebi titanyum plakalarla sabitlenir ve kafatası kemiği defektinin birincil plastik cerrahisi titanyum implantla gerçekleştirilir. Yaranın katman katman dikilmesi. İyot, alkol, ac. bandaj. Anterior nazal tomponad uygulandı.

Çıkarılan tümörlerin histolojik incelemesinde meningotelyomatöz menenjiyom hücreleri ortaya çıktı.

Postoperatif dönemde hastaya vasküler, antibakteriyel ve antiinflamatuar ilaçları içeren bölümde konservatif tedavi uygulandı. Hastanın 12 gün boyunca fonksiyonel bir lomber drenajı vardı ve daha sonra çıkarıldı. Ameliyat sonrası yara başlangıçta iyileşti. Burundan beyin omurilik sıvısı sızıntısı yoktur, yüzde kozmetik bir kusur yoktur.

2 Mayıs 2006'da hastaya cerrahi tedavinin ikinci aşaması uygulandı - oksipital kemiğin skuamının rezeksiyonu, atlasın arka hemiarkının rezeksiyonu, kraniyovertebral yer kaplayan lezyonun çıkarılması, kafatası kemiğinin birincil plastik ameliyatı Titanyum implant ile kusur. Sağ elin palmar yüzeyindeki schwannomların ve oksipital bölgenin yumuşak dokularının çıkarılması.

Genel anestezi altında servikal-oksipital bölgede sol tarafa uzanan lineer yumuşak doku kesisi yapıldı. Oksipital kemiğin pulları, atlas kemeri, dikenli süreç ve II servikal omurun kemeri iskeletlenmiştir. Oksipital kemiğin skuamının (solda daha fazla) ve atlasın arka hemiarkının rezeksiyonu gerçekleştirildi. Dura mater doğrusal olarak açıldı, sarnıç magna açıldı, beyin omurilik sıvısı serbest bırakıldı ve ardından beyin battı. Soldaki gövdenin kaudal kısmı seviyesinde ve omuriliğin üst segmentlerinde dura mater açıldıktan sonra, yuvarlak şekilli hacimsel gri renkli, yoğun kıvamlı, bitişik beyinden iyi ayrılmış, sıkıştıran ve yer değiştiren bir oluşum ortaya çıkar. Keşfedildi. Beyin sapından uzanan küçük arterler tümörün medial kısımlarına yakın komşuluktaydı. Mikroskop altında arterler tümörden açıkça ayrılır ve kısmen pıhtılaşır. Tümör aksesuar sinirin iki sinir kökünden büyümüştü. Sinir kökleri pıhtılaştırılır ve tümörden kesilir, ardından tümör çıkarılır. Çıkarılan tümörün boyutu 110/70 mmHg kan basıncında 2 x 1 x 1 cm'dir. Dura mater, kesintili dikişlerle sıkı bir şekilde dikilir. Yaranın katman katman dikilmesi.

Histolojik sonuç – schwannoma.

Periferik yer kaplayan lezyonlar da çıkarıldı ve bunların da schwannom olduğu ortaya çıktı.

Hasta, 16 Mayıs 2006 tarihinde nörolojik defisiti ve kozmetik kusuru olmaksızın, uzman gözetiminde ikametgahından memnun bir şekilde taburcu edildi.

Hastanın muayenesine, MRI verilerine, histolojik inceleme verilerine dayanarak, nörofibromatoz 2'nin mutlak ve olası belirtileri dikkate alınarak, bir genetikçiyle birlikte hastaya nörofibromatoz tip 2, itrakranyal olarak frontal bölgeye yayılan kraniyofasiyal menenjiyom tanısı konuldu. bölge, ekstrakraniyal olarak - sağ yörüngenin boşluğuna ve burun boşluğuna. Falks'ın ön üçte birindeki menenjiyom. Sağ parietal bölgede konveksital menenjiyom. Sol aksesuar (XI) sinirin Schwannoması. Periferik sinirlerin distal dallarının Schwannomları (3). Oksipital bölgenin yumuşak dokularının Schwannoması.

6 ay sonra yapılan beyin kontrol MR'ında kraniyal boşlukta yer kaplayan herhangi bir oluşum ortaya çıkmadı. Servikal omurganın MR'ında herhangi bir patoloji ortaya çıkmadı.

BİBLİYOGRAFYA.

1. Konovalov A. N., Kozlov A. V. Kafa tabanı tümörlerinin oluşumuna katkıda bulunan kalıtsal hastalıklar. "Kafa tabanı tümörlerinin cerrahisi" kitabında, s. 169-170.
2. Antinheimo J, Haapasalo H, Haltia M, Tatagiba M, Thomas S, Brandis A, Sainio M, Carpen O, Samii M, Jaaskelainen J. Nörofibromatoz 2 ile ilişkili ve sporadik menenjiyomlarda proliferasyon potansiyeli ve histolojik özellikler. J Neurosurg 1997;87:610-614.
3. Antinheimo J, Sankila R, Carpen O, Pukkala E, Sainio M, Jaaskelainen J. Sporadik ve NF2 ile ilişkili menenjiyomlar ve schwannomların popülasyon bazlı analizi. J Neurol 2000;54:71-76.
4. Baser M, Mautner VF, Thakkar SD, Kluwe L. Nörofibromatozisin doğal öyküsü 2. Am J Hum Genet 1998;63(suppl 4):A63.
5. Baser ME, Evans DGR, Jackler RK, Sujansky E, Rubenstein A. Malign periferik sinir kılıfı tümörleri, radyoterapi ve nörofibromatozis 2. Br J Cancer 2000;82:998.
6. Başer ME, Friedman JM, Evans DGR. Nörofibromatozda hayatta kalmanın belirleyicileri 2. Am J Hum Genet 1999;65(ek 4):A61.
7. Baser ME, Mautner VF, Ragge NK, Nechiporuk A, Riccardi VM, Klein J, Sainz J, Pulst SM. Bağlantılı genetik belirteçler, nörogörüntüleme ve oküler muayeneler kullanılarak nörofibromatozis 2'nin presemptomatik tanısı. Nöroloji 1996;47:1269-1277.
8. Siyah Başbakan. Meningiomlar. Beyin cerrahisi. 1993 Nis;32(4):643-57.
9. Chakrabarty A, Franks AJ. Meningioanjiyomatozis: bir olgu sunumu ve literatürün gözden geçirilmesi. Br J Beyin Cerrahisi. 1999 Nis;13(2):167-73.
10. Claus EB, Bondy ML, Schildkraut JM, Wiemels JL, Wrensch M, Black PM. İntrakraniyal menenjiyomun epidemiyolojisi. Beyin cerrahisi. 2005 Aralık;57(6):1088-95
11. Crowe FW, Schull WJ, Neal JV. Çoklu nörofibromatozun klinik patolojik ve genetik çalışması. Springfield, Illinois: Charles C. Thomas, 1956.
12. Elizabeth J, Menon G, Nair S, Radhakrishnan VV. Nörofibromatozis-2'li bir hastada schwannoma ve menenjiyomun karışık tümörü: olgu sunumu. Neurol Hindistan 2001;49:398-400
13. Eljamel MS, Foy Başbakanı. Çoklu menenjiyomlar ve bunların nörofibromatozla ilişkisi. Literatürün gözden geçirilmesi ve yedi olgunun sunumu. Surg Neurol. 1989 Ağustos;32(2):131-6.
14. Evans DGR, Birch JM, Ramsden R. Tip 2 nörofibromatozun pediatrik sunumu. Arch Dis Child 1998;81:496-499.
15. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Newton V, Harris R. Tip 2 nörofibromatozun klinik bir çalışması. QJ Med 1992;84:603-618.
16. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Newton V, Strachan T, Harris R. Birleşik Krallık'ta tip 2 nörofibromatozun genetik bir çalışması. II. Genetik danışmanlık için yönergeler. J Med Genet 1992;29:847-852.
17. Evans DGR, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Teare D, Newton V, Strachan T, Ramsden R, Harris R. Birleşik Krallık'ta tip 2 nörofibromatozun genetik bir çalışması. I. Yaygınlık, mutasyon oranı, uygunluk ve anneden bulaşmanın şiddet üzerindeki etkisinin doğrulanması. J Med Genet 1992;29:841-846.
18. Evans DGR, Huson SM, Ponder M, Strachan T, Harding A. Spinal ve kutanöz schwannomatosis, tip 2 nörofibromatozun varyant bir şeklidir. J Neurol Nöroşirürji Psikiyatrisi 1997;62:361-366.
19. Evans DGR, Ramsden R, Huson SM, Harris R, Lye R, King TT. Tip 2 nörofibromatoz: bölgeler üstü bakıma ihtiyaç var mı? J Laryngol Otol 1993;107:401-406.
20. Evans DGR, Wallace A, Trueman L, Wu CL, Ramsden RT, Strachan T. Klasik nörofibromatozis tip 2'de mozaikçilik: eğilimli tümör sendromunda sporadik hastalık için ortak bir mekanizma? Am J Hum Genet 1998;63:727-736.
21. Evans G R, C Watson, A King, AJ Wallace ve M E Baser. Çoklu menenjiyomlar: NF2 geninin çocuklarda ve yetişkinlerde farklı tutulumu. J. Med. Genet. 2005;42;45-48.
22. Feiling A, Ward E. Akustik tümörün ailesel bir formu. BMJ 1920;10:496-497.
23. Fucci MJ, Buchman CA, Brackmann DE, Berliner KI. Akustik tümör büyümesi: tedavi seçeneklerine etkileri. Am J Otol 1999;20:495-499.
24. Gareth R Evansa, M Sainiob, Michael E Baserc. Nörofibromatozis tip 2. J Med Genet 2000;37:897-904
25. Gottfried Oren N., Viskochil David H., Fults Daniel W., Couldwell William T. Nörofibromların moleküler, genetik ve hücresel patogenezi ve cerrahi uygulamalar. Beyin Cerrahisi 58:1-16, 2006.
26. Gronholm M. Sainio M. Zhao F. Heiska L. Vaheri A. Carpen O. Nörofibromatozis 2 tümör baskılayıcı protein merlin ve ERM protein ezrin'in homotipik ve heterotipik etkileşimi. J Celi Sci 1999;112:895-904.
27. Gutmann D.H. Giordano MJ. Fishback AS. Guha A. Sporadik menenjiyomlarda, ependimomlarda ve schwannomalarda merlin ekspresyonunun kaybı. Nöroloji 1997;49:267-270.
28. Hartmann C, Sieberns J, Gehlhaar C, Simon M, Paulus W, von Deimling A. Salgılayıcı ve diğer nadir meningiom varyantlarında NF2 mutasyonları. Beyin Yolu. 2006 Ocak;16(1):15-9
29. Hesselager G, Holland EC: Beyin tümörlerinin moleküler genetiğini çözmek için farelerin kullanılması. Beyin Cerrahisi 53:685–695, 2003.
30. Huynh DP, Mautner V, Baser ME, Stavrou D, Pulst SM. Vestibüler schwannoma, ependimoma ve menenjiyomlarda schwannomin ve nörofibrominin immünohistokimyasal tespiti. J Neuropathol Exp Neurol 1997;56:382-390.
31. Kaiser-Kupfer MI, Freidlin V, Datiles MB, Eldridge R. Nörofibromatozis tip 2 hastalarında arka kapsüler lens opasitesinin iki taraflı akustik nöromlarla ilişkisi. Arch Ophthalmol 1989;107:541-544.
32. Kim DG, Paek SH, Chi JG, Chun YK, Han DH. NF-2'li bir hastada schwannoma ve meningioma bileşenlerinden oluşan karışık tümör. Acta Neurochir (Wien). 1997;139(11):1061-4
33. Kumar RA, Baser ME, Evans DGR, Wallace A, Mautner VF, Kluwe L, Rouleau G, Joe H, Friedman JM. Nörofibromatozis 2'de (NF2) klinik belirtilerin aile içi korelasyonu. Am J Hum Genet 1999;65(ek 4):A155.
34. Martuza RL, Ojemann RG. Bilateral akustik nöromlar: klinik yönler, patogenez ve tedavi. Beyin Cerrahisi 1982;10:1-12.
35. Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Hazim W, Tatagiba M, Haase W, Samii M, Wais R, Pulst SM. Nörofibromatoz tip 2 hastalarında omurga tümörleri: Sıklık, çokluk ve çeşitliliğe ilişkin MR görüntüleme çalışması (yayınlanmış düzeltmeler AJR 1996;166:1231'de yer almaktadır). AJR 1995;165:951-955.
36. Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Kluwe L, Gottschalk J. Nörofibromatozda cilt anormallikleri 2. Arch Dermatol 1997;133:1539-1543.
37. Mautner VF, Lindenau M, Baser ME, Tatagiba M, Haase W, Samii M, Wais R, Pulst SM. Nörofibromatozun nörogörüntülemesi ve klinik spektrumu 2. Neurosurgery 1996;38:880-885.
38. Mautner VF, Tatagiba M, Guthoff R, Samii M, Pulst SM. Pediatrik yaş grubunda nörofibromatozis 2. Beyin Cerrahisi 1993;33:92-96.
39. Ulusal Sağlık Enstitüleri Konsensüs Geliştirme Konferansı Nörofibromatozis Bildirisi. Arch Neurol 1987;45:575-579.
40. Otibi M, Rutka JT. Çocuklarda nörofibromatozis Tip I'in nöroşirürjik etkileri. Beyin Cerrahisi Odak. 2006 15 Ocak;20(1)
41. Parry DM, Eldridge R, Kaiser-Kupfer MI, Bouzas EA, Pikus A, Patronas N. Nörofibromatozis 2 (NF2): Etkilenen 63 bireyin klinik özellikleri ve heterojenliğe ilişkin klinik kanıtlar. Am J Med Genet 1994;52:450-451.
42. Ragel BT, Jensen RL. Menenjiyomların moleküler genetiği. Beyin Cerrahisi Odak. 2005 Kasım 15;19(5)
43. Ragge NK, Başer ME, Klein J, Nechiporuk A, Sainz J, Pulst SM, Riccardi VM. Nörofibromatoziste oküler anormallikler 2. Am J Ophthalmol 1995;120:634-641.
44. Ruttledge MH, Rouleau GA. Sinir sistemi tümörlerinin gelişiminde nörofibromatozis tip 2 geninin rolü. Beyin Cerrahisi Odak. 2005Kasım; 19(5).
45. Slattery WH, Brackmann DE, Hitselberger W. Nörofibromatoz tip 2'de işitme koruması. Am J Otol 1998;19:638-643.
46. Thomas PK, King RHM, Chiang TR, Scaravilli F, Sharma AK, Downie AW. Nörofibromatöz nöropati. Muscle Nerve 1990;13:93-101.
47. Tomita T, Radkowski MA, Gonzalez-Crussi F, Zaparackas Z, Flannery A. Bir çocukta çoklu menenjiyomlar. Surg Neurol. 1988 Şubat;29(2):131-6.
48. Tsukita S, Yonemura S. Kortikal aktin organizasyonu: ERM (ezrin/radixin/moesin) proteinlerinden dersler. J Biol Kimya 1999;274:34507-34510.
49. Turgut M, Palaoğlu S, Özcan OE. Nörofibromatozis 2'nin beyin cerrahisi yönleri: tanı ve tedavi. Beyin Cerrahisi Rev. 1998;21(1):23-30.
50. Zang KD. İnsan meningiomunda sitolojik ve sitogenetik çalışmalar. Kanser Genet Sitogenet 1982;6:249-274.
51. Zucman-Rossi J, Legoix P, Sarkissian HD, Cheret G, Sor F, Berardi A, Cazes L, Giraud S, Ollagnon E, Lenoir G, Thomas G. Nörofibromatozis tip 2 hastalarında NF2 geni. Hum Mol Genet 1998;7:2095-2101.

Nörofibromatoz, genellikle diğer organ ve sistemlerdeki anormalliklerle birlikte, ciltte ve sinir sisteminde karakteristik değişikliklere sahip bir grup kalıtsal hastalıktır.

Şu anda, en önemlileri nörofibromatozis tip I (Recklinghausen hastalığı) ve nörofibromatozis tip II (VIII çift kranial sinirlerin iki taraflı nöromları olan nörofibromatozis) olan 6 tip nörofibromatoz vardır.

Nedenler

Hastalığa 17q kromozomunda bulunan “nf1” geninin mutasyonu neden oluyor.

Erkekler ve kadınlar eşit sıklıkla etkilenir.

Vakaların yaklaşık yarısı yeni mutasyonların sonucudur. “NF1” geninin, tümör büyümesini baskılayan bir grup genin parçası olduğu varsayımı vardır. Üretimi NF1 geni tarafından kontrol edilen nörofibromin proteininin azalması veya yokluğu hücre dejenerasyonuna yol açar.

Belirtiler

Nörofibromatozis tip I'in belirtileri

Tanı kriterleri (tanı koymak için en az iki kriterin mevcut olması gerekir):

• Deride her birinin çapı çocukta 5 mm'den, yetişkinde 15 mm'den büyük olan 6 veya daha fazla cafe-au-lait lekesi;
• 2 veya daha fazla nörofibrom (herhangi biri) veya 1 pleksiform nörofibrom;
• koltuk altı ve kasık bölgelerinde artan renklenme;
• optik sinir gliomu;
• 2 veya daha fazla Lisch nodülü - irisin renkli hamartomları;
• Sfenoid kemiğin displazisi şeklinde ciddi kemik anormallikleri, uzun kemiklerin kortikal tabakasının psödoartrozlu veya psödoartrozsuz incelmesi;
• Nörofibromatozis tip I tanısı alan en yakın akraba (anne, baba, erkek kardeş, kız kardeş, çocuk).

Nörofibromatozis tip I hastalarında malign tümörlerin gelişme riski yüksektir: nöroblastoma, ganglioglioma, sarkom, lösemi, Wilms tümörü.

Hastalığın bir özelliği, hastanın yaşına bağlı olarak spesifik semptom dizisidir, bu da erken çocukluk döneminde nörofibromatozis tip I teşhisini zorlaştırır. Doğumdan veya yaşamın ilk yıllarından itibaren nörofibromatozis tip I'in yalnızca bazı belirtileri mevcut olabilir (büyük pigment lekeleri, pleksiform nörofibromlar, iskelet lezyonları). Diğer belirtiler çok daha sonra (5-15 yıl) ortaya çıkabilir.

Nörofibromlar, Recklinghausen hastalığının en ciddi belirtisidir; sayıları bazen birkaç bine ulaşır; pleksiform nörofibromlar devasa olabilir ve 10 kg'dan daha ağır olabilir. Bu kozmetik kusurlar genellikle hastalar için en rahatsız edici olanlardır. Ek olarak nörofibromlar, kötü huylu bir tümöre dönüşme riskinin artmasıyla da ilişkilidir. Göğüste, karın boşluğunda veya yörüngede yerleştiğinde komşu organların fonksiyonlarının bozulmasına yol açarlar.

Zaman zaman, çeşitli uyaranlara yanıt olarak nörofibromların sayısı ve boyutu artar; bunların arasında önde gelen yer: vücuttaki hormonal değişiklikler, Gençlik, hamilelik veya doğum sonrası, ayrıca önceki yaralanmalar veya ciddi hastalıklar. Çoğu zaman, nörofibromların büyümesi cerrahi müdahaleler, bazı kozmetik prosedürler ve fizyoterapötik prosedürler (örneğin masaj, ısınma) ile desteklenir. Ancak çoğu zaman hastalık, görünürdeki refahın arka planında bile ilerler.

Fotoğraf: Tomsk Askeri Tıp Enstitüsü Dermatovenereoloji Anabilim Dalı web sitesi

Nörofibromatozis tip II'nin belirtileri

Teşhis kriterleri:

• VIII kranial sinir çiftinin iki taraflı nöromaları (tomografiye göre)

• Nörofibromatozis tip II tanısı alan yakın bir akrabaya (anne, baba, erkek kardeş, kız kardeş, çocuk), aşağıdakilerle birlikte:
• VIII kraniyal sinir çiftinin tek taraflı nöroması

Aşağıda listelenen 2 işaret:

• nörofibrom
• menenjiyom
• glioma (astrositom, ependimoma)
• schwannoma (spinal dahil)
• juvenil arka subkapsüler katarakt.

Nörofibromatoz tip II'nin ilişkili belirtileri (ancak tanı kriterleri değil): epileptik nöbetler, cilt belirtileri (café-au-lait lekeleri, kutanöz nörofibromlar), çoklu omurga tümörleri (ependimom, schwannoma, menenjiyom).

Nörofibromatozis tedavisi

Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı'ndan TsNIKVI, nörofibromatozis tip I için aşağıdaki tedavi rejimini önermiştir: ketotifen, iki aylık kısa kurslarda 2-4 mg dozunda reçete edilir. Komplikasyonları önlemek için ilacı aldıktan sonraki ilk iki haftada paralel olarak günde üç kez 10-25 mg fenkarol kullanılması tavsiye edilir.

Hücre bölünmesi hızını azaltan bir ilaç olarak tigazon, tolere edilebilirlik dikkate alınarak vücut ağırlığının kilogramı başına en az 1 mg veya 600.000 IU'ya kadar Aevit dozunda kullanılır. Lidaz (mukopolisakaridaz) ayrıca kurslarda yaşa bağlı olarak 32-64 IU dozunda kas içinden, gün aşırı 30 enjeksiyonluk bir kurs için kullanılır (L.A. Makurdumyan, Katılan Hekim, No. 10, 2001)

Nörofibromatoz için henüz radikal bir tedavi önerilmemiştir.

giriiş

Nörofibromatoz, monogenik kalıtsal patolojinin en yaygın şeklidir ve popülasyonda 1: 2000 ila 1: 4000 sıklığında ortaya çıkar. Hastalık, sinirlere, cilde ve merkezi sinir sistemine zarar veren, ağırlıklı olarak ektodermal kökenli tümörlerin gelişimi ile karakterize edilir. sistem, tipik kafe au lait pigment lekelerinin varlığı ", kemik iskeletinin gelişimindeki anormallikler ve bir dizi başka klinik bulgu. Hastalığın kalıtım şekli otozomal dominanttır ve penetransı %100'e yakındır.

Neoplazmların prevalansına ve lokalizasyonuna bağlı olarak hastalık periferik ve merkezi formlara ayrılır: sırasıyla nörofibromatozis tip 1 ve nörofibromatozis tip 2. Nörofibromatozun bu bağımsız formlara bölünmesinin geçerliliği, karşılık gelen mutant genlerin tanımlanması sayesinde moleküler düzeyde doğrulanır.

Nörofibromatozis tip 1 (eşanlamlılar: klasik nörofibromatozis, periferik nörofibromatozis, ontojenik distrofi, nörofibrolipomatoz, gliofibromatozis, nörogliomatoz, van Bogart konjenital nöroektodermal displazi, Watson hastalığı, nörofibromatozis-feokromositoma-duodenal karsinoid sendromu) ilk olarak Alman doktor Frederich von Reck linghausen tarafından tanımlandı. 1882 yılı. Şu anda hastalık Recklinghausen hastalığı olarak bilinmektedir (İngilizce: Von Recklinghausen hastalığı, Von Recklinghausen nörofibromatozisi). NF1, Recklinghausen hastalığının resmi uluslararası genetik sembolüdür. NF1, yaklaşık 3000 popülasyonda 1 görülen en yaygın monogenik kalıtsal hastalıktır.

Etyopatogenez

NF1, yüksek penetranslı ve yüksek yeni mutasyon insidansı olan otozomal dominant bir hastalıktır. NF1 geninin mutasyon oranı, bilinen tüm insan hastalıkları arasında en yüksek oranlardan biridir (nesil başına 6,5 ​​x 10-5 gamete kadar veya 10.000 gamette neredeyse 1'de 1) ve hastalık vakalarının yaklaşık %50'si de novo'dur. mutasyonlar. Kendiliğinden mutasyonların bu kadar yüksek bir sıklığı, genin çok büyük boyutu ve/veya iç yapısının belirli özellikleri ile açıklanabilir. 1990-1995'te mutasyon kromozom 17q11.2 üzerinde lokalize olmuştur (Şekil 1).

NF1 geni yalnızca son derece kapsamlı değil, aynı zamanda karmaşık bir şekilde organize edilmiştir. Yaklaşık 350 kb uzunluğunda olup 60 ekzondan oluşur ve sinir sisteminin yanı sıra çeşitli dokularda da eksprese edilir. Gen, bir tümör baskılayıcı olan nörofibromin proteinini kodlar. Nörofibromin, sinir hücrelerinde ve özel nöroglial hücrelerde (oligodendrositler ve Schwann hücreleri) üretilir. Protein, GTPaz aktivatör proteinleri ailesinde ortak olan özel bir alan içerir. Bu alan aracılığıyla nörofibromin normalde proonkogen ürünü RAS ile etkileşime girerek onun fonksiyonunu inhibe eder ve hücre proliferasyonu üzerinde baskılayıcı etkisini uygular. NF1 hastalarında 17q kromozomundaki gende 500'den fazla farklı mutasyon tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar, NF1 geninin onkogenez kademesindeki düzenleyici rolünü bozar. Mutasyonların doğası oldukça spesifiktir: %80'den fazlası işlevsel olmayan "kesilmiş" bir proteinin sentezine veya bir transkriptin tamamen yokluğuna yol açar (anlamsız mutasyonlar, ekleme bölgelerindeki mutasyonlar, çerçeve kayması silmeleri ve eklemeler, genin tamamını veya önemli bir kısmını kapsayan büyük delesyonlar). Geriye kalan mutasyonlar, nörofibrominin işlevsel olarak önemli bölgelerini etkileyen çerçeve kaymaları ve önemsiz mutasyonlar olmaksızın dahili silmelerdir. Mutasyonlar, NF1 kodlama bölgesi içinde oldukça eşit bir şekilde dağılmıştır ve yalnızca 10a-10c.31 ve 37 ekzonları, nispeten yüksek hasar sıklığına sahip bölgelerdir (tanımlanan tüm mutasyonların %6 ila %30'u). Kritik kromozomal segment 17q11.2'yi etkileyen sitogenetik yeniden düzenlemelerin neden olduğu NF1 vakaları da tarif edilmiştir.

Klinik kursun özellikleri

Hastalık, periferik sinirler boyunca, boyut ve konumları değişen, cilt kalınlığında ağrılı, yuvarlak nodüller olarak tanımlanan çok sayıda nörofibrom olarak kendini gösterir. Kutanöz nörofibomatozun tespit oranı hastaların yaşına bağlıdır: 10 yaşına kadar - %14, 10 ila 19 yaş arası - %44, 20-29 yaş - %85, 30 yaş üstü - %94. Daha sık olarak, ilk görünür nörofibromlar ergenlik öncesi veya ergenlik döneminde ortaya çıkar. 30 yaşına gelindiğinde, özellikle bireyin ergenlik döneminde ve kadınlarda hamilelik sırasında fark edilen, nörofibromların istikrarlı ve yavaş bir büyümesi vardır. Bundan sonra nörofibromların büyümesi nispeten stabilize olur. Tümörler yuvarlak şekillidir ve boyutları değişkendir (darı tanesinden 5 cm veya daha fazlasına kadar). Palpe edildiğinde genellikle ağrısızdırlar, ancak periferik sinirler patolojik sürece dahil olursa ağrı ve hipoestezi meydana gelir. Tümör uzunlamasına hareket etmez, yalnızca sinir gövdesi ile birlikte enine yönde hareket eder. Bu durumda innervasyon bölgesinde yayılan ağrı meydana gelir. Bazı durumlarda, nörofibromatoz çok sınırlı bir segmental yapıya sahip olabilir (örneğin, karşılık gelen cilt segmentindeki tümörlerle kombinasyon halinde mediastinal nörofibromlar), ancak çok daha sıklıkla genelleştirilir (gövde, boyun, baş, ekstremitelerdeki tümörler). Nörofibromatozisli hastaların %3-15'inde malign dejenerasyona eğilim vardır. Tekrarlayan kanamayla birlikte kalın ve ince bağırsakların nörofibromatozisi tarif edilmiştir. Genellikle nörofibromların ortaya çıkışına vücudun etkilenen bölgelerinin (fil hastalığı) ve iç organların hipertrofisi eşlik eder. Pleksiform nörofibromlar genellikle tektir ancak büyüyebilir. Stromadaki sinir dokusunun normal çevre dokudan çoğalması ile temsil edilirler. Pleksiform nörofibromların görülme sıklığı %5'e ulaşır ancak büyük problemler ortaya çıktığında. Çoğunlukla bebek doğmadan önce gelişmeye başlarlar ve iki yaşına gelindiğinde belirgin hale gelirler.

Derideki tümör benzeri büyümeler arasında papillomlar bulunur; bunlar deri altı dokudaki neoplazmalardan çok daha az yaygındır. Segmental nörofibromatozis, embriyogenezin belirli bir aşamasında somatik mutasyonlarla ilişkilidir ve sınırlı bir hücre klonunun dahil olmasına ve somatik mozaikçiliğe yol açar.

NF1 için tipik düz pigment lekeleri, ciltte genellikle iki yaş civarında ortaya çıkan cafe-au-lait lekeleri ve "çilli kümeler" ve ayrıca Lisch nodülleri - gözün irisinde (hamartromlar) patognomonik pigment lekeleridir. , yarık lamba kullanılarak yapılan oftalmolojik muayene sırasında tespit edildi. Lisch nodüllerinin tespiti hastanın yaşıyla birlikte artar: 0 ila 4 yaş arasında - vakaların %22'sine kadar; 5-9 yaş - %41'e kadar; 10-19 yaş - %85'e kadar; 20 yaş üstü - NF1'li hastaların %95'e kadarı. Kural olarak, Café au lait lekeleri ve Lisch nodülleri insan sağlığı için güvenlidir, ancak ciltte birleşen pigment lekeleri, kozmetik bir kusur nedeniyle rahatsızlığa neden olabilir. Lisch nodülleri çıplak gözle görülemez. Bazen küçük nörofibromlar özellikle çocukluk çağında her zaman tespit edilemediğinden pigmente cilt lekeleri NF1'in tek belirtisidir. F. Crowe ve diğerleri. (1952), çapı en az 1,5 cm olan en az 6 pigment lekesinin varlığının, başka herhangi bir semptomun yokluğunda NF1 tanısının konulmasını mümkün kıldığına inanmaktadır. Pigment lekeleri çok çeşitlidir (sayı, boyut, konum, renk bakımından).

NF1'in periferik doğasına rağmen, bazı hastalar, farklı histolojik yapıya sahip tümörlerin (görme yollarındaki astrositler ve gliomalar, ependimomlar, menenjiyomlar, nörolemmalar, schwannomlar, spinal nörofibromlar) gelişimi ile merkezi sinir sistemi ve PNS'nin tutulumuyla karşılaşabilirler. Optik glioma, optik sinirin iyi huylu bir tümörüdür; nadiren küçük çocuklarda bulunur ve çoğunlukla on yaşında görmede kademeli bir azalma şeklinde ortaya çıkar. NF1 ile feokromositoma dahil diğer lokalizasyonlardaki tümörler tespit edilebilir. NF1 geninin mutasyonu, miyelodisplastik sendroma ve iki yaşın altındaki çocuklar için patognomonik olan nadir bir lösemi türü olan jüvenil miyelomonositik lösemiye (JMML) neden olabilir. JMML'li çocuklar, hafif yaralanmalarla birlikte yorgunluk, bitkinlik, ateş ve sık kanamalardan (hematomlardan) şikayetçidir.

NF1 ayrıca ek klinik belirtilerle de karakterize edilir: vakaların% 50'sinde - değişen derecelerde (hafiften şiddetliye) bilişsel bozukluk, genellikle IQ'da hafif veya orta derecede bir azalma, yazma, okuma ve matematikte ustalaşmada zorluk; endokrin bozuklukları (feokromasitoma, büyüme ve ergenlik bozuklukları); iskelet değişiklikleri (skolyoz -% 15'e kadar, göğüs deformasyonu, spondilolistezis, spina bifida, kraniyovertebral anomaliler, kafatası asimetrisi, psödoartroz); epileptik nöbetler vb. Tedavisi zor (iyileşmesi uzun süren) ve uzman (ortopedi uzmanı) müdahalesi gerektiren ekstremite kemiklerinde sık sık kırılmalar meydana gelebilir. NF1 çocuklarda kas tonusu azalabilir ve hareketlerin koordinasyonu biraz bozulabilir. Büyük bir kafatası büyüklüğüne (baş çevresi) sahiptirler - belirli bir yaşta normalden 4'ten fazla standart sapma. Beklenenden daha kısa olabilirler (diğer aile üyeleriyle karşılaştırıldığında). Bu tür çocukların inisiyatifleri daha az olabilir ve sağlıklı akranlarına göre daha az duygusal olabilirler. NF1'li bireylerin yaklaşık %12'si Noonan sendromunun fenotip karakteristiğine sahiptir: hipertelorizm, antimongoloid göz büyüklüğü, düşük kulaklar, servikal ptergum, pulmoner stenoz. NF1-Noonan fenotipinin, bazı ailelerde iki farklı otozomal dominant hastalıktan gelen özelliklerin ayrılması veya NF1'in bir varyantı olarak ayrılması gibi başka bir nedeni olabilir.

Teşhis

NF1'in birincil tanısı, nüfusa dinamik dispanser hizmetleri sürecinde çocuk doktorları, ergen doktorları, yerel doktorlar ve pratisyen hekimler (aile doktorları) ile uzman uzmanlar (nörologlar, dermatologlar, göz doktorları, cerrahlar, diş hekimleri) tarafından yapılmalıdır. . NF1'in klinik semptomlarının gelişim sürecinin dinamik olduğunu (Tablo 1) hatırlamak önemlidir, bu nedenle çeşitli alanlardaki uzmanlar arasında süreklilik ve beyin ve omuriliğin BT/MRI'sı da dahil olmak üzere bir dizi ek teşhis yönteminin zamanında uygulanması , önemli. NF1 tanısı koyarken Uluslararası Nörofibromatoz Uzman Komitesi tarafından önerilen tanı kriterlerinin kullanılması tavsiye edilir. Bu kriterlere göre hastada aşağıdaki belirtilerden en az 2 tanesi mevcutsa NF1 tanısı konulabilir: 1) ergenlik öncesi çocuklarda çapı 5 mm'den büyük en az 5 cafe au lait pigment lekesi ve çapında en az 6 leke ergenlik sonrası yaşta 15 m'den fazla; 2) herhangi bir tipte iki veya daha fazla nörofibrom veya bir pleksiform nörofibrom; 3) koltuk altı veya kasık kıvrımlarında çillenme; 4) sfenoid kanadın displazisi veya psödoartrozlu veya psödoartrozsuz uzun kemiklerin kortikal tabakasının konjenital incelmesi; 5) optik sinir gliomu; 6) yarık lamba kullanılarak incelendiğinde iris üzerinde iki veya daha fazla Lisch nodülü; 6) Aynı kriterlere göre birinci derece akrabalarda NF1 bulunması.

NF1'in klinik teşhisini yaparken uzman uzmanlara danışmak gerekir: nörolog, göz doktoru, dermatolog, cerrah (belirtildiği takdirde onkolog), beyin cerrahı, genetikçi. Ailede en az bir kişide Café-au-lait cilt lekesi varsa veya aile üyelerinden birinin soy (aile) geçmişinde belirtiler mevcutsa, mümkün olduğu kadar çok akrabanın şahsen muayene edilmesi önemlidir. otozomal dominant kalıtım tipi ve hastalığın yüksek penetrasyonu dikkate alınarak doğrulanmış (veya şüphelenilen) NF1 tanısı. Böyle bir ailenin çocukları veya ergenleri varsa, NF1 yaşla birlikte klinik semptomların ortaya çıkması ve artmasıyla karakterize olduğundan, klinik muayeneleri gereklidir.

Ek teşhis yöntemleri arasında beyin ve omuriliğin BT ve MRG'sinin önemi (zamanla, 1-2 yıl aralıklarla), sfenoid kemiklerin kanatlarının, omurganın ve uzun kemiklerin (üst ve alt ekstremiteler) radyografisi. , nörofibromların biyopsisi ve görme organının muayenesi üzerinde durulmaktadır. Şüpheli nörofibromatozisli çocuklarda beyin MRI sırasında tanımlanan "tanımlanamayan parlak nesneler" (UBO'lar) olarak adlandırılanlar klinik öneme sahiptir. NF1 gelişiminin erken evrelerinin tipik özelliği olan ve genellikle T2 ağırlıklı görüntülerde tespit edilen bu hiperintens lezyonlar, optik sistem, bazal ganglionlar, beyin sapı, beyincik veya serebral kortekste görüntülenebilmektedir ve genellikle herhangi bir kitle etkisi göstermemektedir. Beynin T1 ağırlıklı MR ve CT taramalarında görselleştirilmezler. UBO'lar süngerimsi (süngerimsi) miyelopati alanlarına karşılık gelir. Yaşla birlikte kaybolabilirler ve NF1'li yetişkinlere göre çocuklar için daha tanısaldırlar. Bazı yazarlar UBO'ların tanımlanmasının, sayısının, boyutunun ve konumunun NF1'deki bilişsel bozukluk ve öğrenme güçlüklerinin ciddiyeti ile ilişkili olduğunu öne sürmektedir, ancak bu tür çalışmalar tutarsız ve parçalıdır. Serebral damarların MR anjiyografisi, iç karotid, orta serebral veya anterior serebral arterlerdeki gelişimsel anomalileri (genellikle darlık veya tıkanma) ortaya çıkarabilir. Serebral arter stenozunun etrafındaki küçük telanjiektatik vasküler pleksuslar da serebral anjiyografi sırasında "duman bulutları" (İngilizce duman bulutu; Japonca'da eşanlamlısı: moya-moya) şeklinde tespit edilebilir.

NF1 genindeki mutasyonların tanımlanması ve NF1 tipinin doğrudan DNA tanısı, genin devasa boyutu, de novo mutasyonların yüksek sıklığı, majör mutasyonların gerçekte yokluğu ve çok sayıda homolog varlığın varlığı nedeniyle önemli ölçüde engellenmektedir. lokus. NF1 genindeki mutasyonların büyük çoğunluğunun "kesilmiş" nörofibromin sentezine yol açtığı gerçeği göz önüne alındığında, mutasyon analizi öncelikle PTT yöntemi (protein kesme testi) kullanılarak RNA/protein düzeyinde gerçekleştirilir: mRNA'dan kan lökositleri, cDNA'nın ayrı bölümleri ters transkriptaz PCR ile çoğaltılır, ekspresyon sistemine entegre edilir ve elde edilen protein ürünü analiz edilir. Bu yöntem, bir dizi başka geleneksel mutasyon tarama teknolojisi (SSCP, heterodubleks analiz, gradyan denatüre edici jel elektroforezi, leke hibridizasyonu, bireysel gen eksonlarının doğrudan dizilenmesi ve ayrıca (kromozomal yeniden düzenlemelerin olasılığı dikkate alınarak) floresan ile tamamlanabilir. situ hibridizasyon ve sitogenetik analiz). Bu yöntemlerin çeşitli kombinasyonlarının kullanılması, vakaların %47-95'inde NF1 genindeki mutasyonların tespit edilmesini mümkün kılar. Bugüne kadar bu hastalığın doğrudan DNA tanısı dünya çapında yüzlerce hastada başarıyla gerçekleştirilmiştir.

İncelenen ailede tipik NF1 klinik tablosuna sahip bir veya daha fazla hasta varsa, risk altındaki bireylerde öngörücü testler ve doğum öncesi testler, DNA teşhisi (17q11.2 bölgesinden gelen genetik belirteçlerin analizi) kullanılarak yapılabilir. Geniş geni ve nadir mutasyonların bolluğu nedeniyle NF1 için indirekt DNA tanısı direkt teşhise göre çok daha basit ve ekonomik olduğundan günümüzde önemini kaybetmemiştir. NF1 geni ile kullanılan belirteçlerin yakın bağlantısı, %98'in üzerinde bir doğrulukla NF1'in dolaylı DNA tanısına olanak sağlar.

Ayırıcı tanı

100'den fazla kalıtsal hastalık ve doğumsal sendromda Café-au-lait cilt lekeleri tespit edilmektedir. Daha sıklıkla, NF1'in ayırıcı tanısı, tek taraflı veya iki taraflı işitme bozukluğunu ortaya çıkaran nörofibromatozis tip 2 - NF2 (eşanlamlılar: merkezi nörofibromatozis, iki taraflı vestibüler schwannoma, iki taraflı akustik nöroma) ile gerçekleştirilir. NF2 ile diğer CNS tümörleri de mümkündür: menenjiyomlar, gliomalar, schwannomlar. Juvenil posterior subkapsüler katarakt karakteristiktir. Ek olarak, ayırıcı tanıda polipoz olmayan kalıtsal kolon kanseri (HNPCC), schwannomatoz, LEOPARD sendromu, McCune-Albright sendromu, Noonan sendromu, yaygın endokrin neoplazm tip 2B, yaygın lipomatoz, Bannayan-Riley-Ruvalcaba sendromu, jüvenil hiyalin fibromatoz, konjenital jeneralize fibromatoz yer alır. , dağınık intradermal nevus, Klippel-Trenaunay-Weber sendromu, Proteus sendromu, “alacalı özellik”.

Tahmin etmek

Şu anda, aynı ailenin üyeleri arasında bile NF1'in ciddiyeti ve ilerleme hızına ilişkin net bir kriter bulunmamaktadır. Bazıları için prognoz olumlu olurken, diğerleri için son derece ciddi olacaktır. NF1 hastalarında yaşam beklentisi, komplikasyonlar hariç popülasyondaki ortalamaya eşittir veya ortalamanın yaklaşık %15'i kadar kısalır. NF1 hastalarının ciddi tümörler geliştirme riskinin yüksek olduğu (yüksek malignite riski dahil) ve bu kişilerin yaşam beklentisini önemli ölçüde azalttığı unutulmamalıdır. Bilişsel bozukluk genellikle hafiftir ancak patogmonik bozukluk dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğudur (DEHB). Bilişsel işlevler ve IQ düzeyine uygun eğitim ve rasyonel istihdam ile NF1 hastaları tamamen normal bir yaşam sürdürebilirler. Bazı hastalarda ciltte yüzlerce tümörün ortaya çıkması ve damgalanma nedeniyle depresif sendrom gelişir.

Komplikasyonlar

Komplikasyonların doğası farklılık gösterir ve şunları içerir: optik sinir tümörlerine bağlı körlük (genellikle optik gliomalar); tümörlerin malign dönüşümü (malignizasyon), çoğunlukla merkezi sinir sistemi tümörleri ve pleksiform nörofibromlar; semptomatik malign arteriyel hipertansiyon ile feokromasitoma gelişimi; esansiyel arteriyel hipertansiyon (her yaşta gelişebilen yaygın bir komplikasyon); NF1'e özgü vaskülit ile ilişkili renal arter stenozu ve aort koarktasyonu; Koroner ve serebral arterlere zarar veren NF1 ile ilişkili vaskülopati (ciddi, hatta ölümcül bir komplikasyon); tümörlerin uzun süreli sıkışması (kompresif nöropati) nedeniyle periferik sinir fonksiyonunda azalma (kaybolma); DEHB; sürekli mikrotravma yerleri de dahil olmak üzere yüzdeki tümörlerin ve derinin açık alanlarının konumu nedeniyle kozmetik kusurlar; uzuv kemiklerinde deformasyon ve/veya patolojik kırıklar; skolyoz (kifoskolyoz) ve göğüs deformasyonu. NF1'li kadınlarda gebeliklerin çoğu normal şekilde ilerler, ancak gebelik sırasında genellikle nörofibromların sayısında ve boyutunda bir artışın yanı sıra semptomatik hipertansiyonun alevlenmesi de olur. Ek olarak, büyük pelvik veya genital nörofibromlar doğumu zorlaştırabilir, bu nedenle NF1'li kadınlar ortalama popülasyona göre daha sık sezaryen ameliyatı geçirirler.

Önleme

NF1'in doğum öncesi tanısı, hasta (veya patolojik genin asemptomatik/düşük semptomlu taşıyıcıları) ebeveynlerin tespit edildiği durumlarda gerçekleştirilir. NF1 hastalarının klinik olarak erken tespiti ve tıbbi muayeneleri, yönetimin sürekliliği ve NF1 komplikasyonlarının birincil ve ikincil önlenmesi için yeterli önlemlerin uygulanması için birinci basamak (ayakta tedavi) sağlık hizmeti veren doktorların mesleki eğitim düzeyinin artırılması önemlidir. Hem lisans hem de lisansüstü düzeyde klinik genetik alanında doktorlar (çocuk doktorları, yerel ve aile doktorları, nörologlar, dermatologlar, göz doktorları, cerrahlar, beyin cerrahları vb.) ve hemşirelik personeli (patronaj ve bölge hemşireleri) dahil. Ciltte herhangi bir büyüme veya renk değişikliği belirtisi, nörofibromların yoğunluğu tespit edilirse veya pleksiform nörofibromların ve/veya merkezi sinir sistemi tümörlerinin boyutu artarsa, acil bir onkoloğa danışılması gerekir.